Zalo QR
Zalo QR
Mục đích của sản xuất viên nén là chế tạo hàng loạt viên nén ở quy mô công nghiệp. Các thành phẩm được sản xuất ở quy mô này phải đạt tất cả các tiêu chuẩn kỹ thuật như đã nêu trong hồ sơ đăng ký sản xuất thuốc. Để có được sản phẩm đạt tiêu chuẩn kỹ thuật, quy trình sản xuất phải rất ổn định thể hiện ở sự đồng nhất của các viên trong cùng một lô và giữa các lô khác nhau.
Các tiêu chuẩn được quy định chung cho viên nén thường bao gồm hình thức cảm quan, khối lượng trung bình và chênh lệch khối lượng từng viên, độ đồng nhất về hàm lượng, độ cứng, độ mài mòn, thời gian rã, độ hoà tan…
Viên nén được thiết kế để có một khối lượng dược chất nhất định trong một khối lượng viên đã được tính toán trước. Sự kiểm tra khối lượng trung bình viên là một biện pháp gián tiếp để xác định hàm lượng dược chất. Tuy nhiên, cách ngoại suy này chỉ có thể cho kết quả tin cậy khi (a) hoạt chất chiếm một tỷ lệ lớn trong viên và (b) sự phân bố hoạt chất trong hạt hoặc bột dùng dập viên đồng nhất. Dược điển Hoa Kỳ cho phép dùng thử nghiệm độ đồng nhất khối lượng để ngoại suy hàm lượng khi hàm lượng dược chất trên 50mg hoặc tỷ lệ dược chất trong viên nhiều hơn hoặc bằng 50%.
Hàm lượng trung bình. Các Dược điển đều quy định giới hạn hàm lượng chấp nhận được của viên nén quanh giá trị hàm lượng ghi trên nhãn. Đối với các viên chứa dược chất ở hàm lượng thấp, hàm lượng dược chất phải trong khoảng 90 ÷ 110% so với hàm lượng ghi trên nhãn. Đối với các viên có hàm lượng trung bình và cao, hàm lượng dược chất phải trong khoảng 95 ÷ 105% so với hàm lượng ghi trên nhãn. Để xác định hàm lượng trung bình, cỡ mẫu phải lấy tối thiểu là 20 viên, tuy nhiên trong những trường hợp viên có hàm lượng thấp (ví dụ viên Digitoxin), phải lấy đủ số viên sao cho tổng hàm lượng đạt đến 5mg và lượng mẫu cân cho một lần xác định phải đạt đến 2mg hoạt chất.
Độ đồng đều hàm lượng. Độ đồng đều hàm lượng được xác định bằng cách định lượng từng viên một, với cỡ mẫu 10 viên. Viên được xem là đạt độ đồng đều về hàm lượng khi có ít nhất 9 viên có hàm lượng nằm trong giới hạn cho phép và độ lệch chuẩn tương đối nhỏ hơn hoặc bằng 6%. Trường hợp không đạt có thể thực hiện thêm với 20 viên và kết quả được xem là đạt nếu không có viên nào trong số 20 viên thử lần hai nằm ngoài giới hạn cho phép và độ lệch chuẩn tương đối tính trên 30 viên không quá 7,8%.
Để đạt được tiêu chuẩn về độ đồng đều hàm lượng, nhất là đối với những viên có hàm lượng nhỏ, quy trình sản xuất phải hết sức ổn định sao cho (a) sự phân phối dược chất trong khối hạt trước khi dập viên là đồng nhất, (b) hỗn hợp hạt không bị tách lớp trong những giai đoạn khác nhau của quy trình sản xuất và (c) sai số khối lượng nằm trong giới hạn cho phép.
Chỉ tiêu về độ cứng chưa được quy định cụ thể trong các Dược điển, tuy nhiên độ cứng có liên quan chặt chẽ đến chất lượng của thuốc như thời gian rã và độ hoà tan, nên thông số này phải được quan tâm ngay từ giai đoạn đầu tiên của quá trình nghiên cứu xây dựng công thức.
Cho đến nay có nhiều loại thiết bị của nhiều nhà sản xuất khác nhau được dùng trong công nghiệp dược để xác định độ cứng. Các thiết bị đo độ cứng khác nhau có thể có nguyên lý hoạt động khác nhau, do đó, có thể cho những kết quả khác nhau. Đơn vị đo cũng thay đổi theo nhà sản xuất, các đơn vị thường dùng gồm:
1kP (KiloPound) = 1kgf = 9,807N
1 SCU (Strong Cobb Unit) = 0,714kP
Độ mài mòn. Các viên nén thường có khuynh hướng mòn, mẻ cạnh hoặc nứt khi chịu các tác động cơ học. Những thay đổi này làm viên thôi bụi ra gây nhiễm chéo trong quá trình sản xuất, đồng thời cũng ảnh hưởng đến khối lượng viên. Độ mài mòn phần trăm là một chỉ tiêu nhằm đánh giá khả năng chịu va đập của viên trong quá trình sản xuất. Viên nén thông thường nếu có độ mài mòn phần trăm đến 0,5% hoặc đến 1% (tuỳ theo quy định của nhà sản xuất) và không nứt, mẻ cạnh, bong mặt đươc xem là đạt độ mài mòn. Viên nén dùng để bao phim hoặc bao đường nên có độ mòn thấp (ít hơn 0,2%). Thử nghiệm độ mài mòn thường được tiến hành trên 10 viên nếu viên có khối lượng lớn hơn hoặc bằng 650mg, đối với viên có khối lượng nhỏ hơn 650mg phải lấy số viên sao cho tổng khối lượng đạt ít nhất 6,5g.
Để có thể hấp thu, dược chất phải được hoà tan trong dịch tiêu hoá. Đối với nhiều thuốc thông thường, viên phải rã thành các tiểu phân nhỏ trước khi được hoà tan. Trên thực tế, khó có thể xác lập được mối tương quan giữa thời gian rã và độ hoà tan, tuy nhiên sự rã là giai đoạn giới hạn tốc độ hoà tan, nhất là đối với những dược chất khó tan trong nước. Vì vậy, mặc dù hiện nay Dược điển đã dần dần thay thế thử nghiệm độ rã bằng thử nghiệm hoà tan, nhưng thử nghiệm xác định thời gian rã vẫn là một chỉ tiêu cần được quan tâm trong nghiên cứu nhằm xây dựng công thức tối ưu nhất, đồng thời là một phương tiện để đánh giá quy trình sản xuất thuốc, đảm bảo độ đồng nhất lô–lô.
Các viên nén dùng đường uống phải hoà tan dược chất trong dịch tiêu hoá để có thể được hấp thu.
Mục tiêu chính của thử nghiệm hoà tan trong sản xuất là để chứng minh (a) dạng thuốc có thể phóng thích được gần 100% dược chất ra khỏi dạng thuốc và (b) tốc độ hoà tan dược chất đồng nhất từ các lô khác nhau trong quá trình sản xuất và tốc độ hoà tan này tương tự như tốc độ hoà tan của lô thuốc đã dùng trong nghiên cứu tương đương sinh học và thử nghiệm lâm sàng.
Ngoài các thử nghiệm được quy định trong Dược điển, nhà sản xuất còn phải chứng minh độ ổn định của chế phẩm, hạn dùng của sản phẩm phải được xác định căn cứ vào thử nghiệm độ ổn định đầy đủ và đúng quy định về số lượng lô, cỡ lô, thời điểm lấy mẫu, thời gian thử nghiệm… Độ ổn định của chế phẩm phải được chứng minh bằng sự ổn định của dược chất và độ ổn định về các chỉ tiêu vật lý của dạng thuốc như cảm quan, thời gian rã, độ hoà tan…
Khi kiểm tra các chỉ tiêu kỹ thuật, các viên trong cùng một lô thường được lấy để kiểm tra. Tuy nhiên, để đảm bảo một quy trình sản xuất có tính ổn định và cho ra những sản phẩm có cùng một chất lượng và chất lượng phải duy trì đến hạn dùng dự kiến cần phải quan tâm đến các vấn đề sau:
Độ đồng đều giữa các sản phẩm trong cùng một lô.
Độ ổn định giữa các lô sản xuất.
Hạn dùng.
Bao bì, chế độ bảo quản và vận chuyển.
Để có thể đạt được tất cả các yêu cầu về tiêu chuẩn chất lượng của thuốc và để có một quy trình sản xuất ổn định, cần phải có những nghiên cứu chi tiết và khoa học ở nhiều giai đoạn khác nhau trước khi đưa quy trình vào sản xuất.
Còn được gọi là nghiên cứu tiền công thức (preformulation) và là giai đoạn đầu tiên trong quá trình nghiên cứu quy trình sản xuất một dạng thuốc. Mục tiêu của giai đoạn này là khảo sát các tính chất lý–hoá của dược chất và sự thay đổi các tính chất lý hoá có thể xảy ra khi kết hợp với tá dược hoặc do tác động của quy trình sản xuất. Kết quả của nghiên cứu là cơ sở để lựa chọn tá dược và đề xuất phương pháp sản xuất viên nén, đồng thời cũng có thể dự đoán được các tính chất sinh dược học của thành phẩm. Mỗi loại dược chất có nhiều tính chất lý hoá, các tính chất này đôi khi thay đổi tuỳ thuộc vào kỹ thuật của nhà sản xuất nguyên liệu. Do đó, trong trường hợp thay đổi nguồn cung cấp nguyên liệu, một vài tính chất có thể phải khảo sát lại trước khi ứng dụng vào sản xuất.
a) Độ tinh khiết
Khảo sát đầu tiên khi nghiên cứu tính chất lý hoá của dược chất là độ tinh khiết. Các thử nghiệm này nhằm mục đích phát hiện các chất thoái hoá và các chất lạ có trong Dược chất. Một số chuyên luận của Dược điển có ghi phương pháp kiểm định các chất không tinh khiết. Trường hợp không được ghi trong Dược điển có thể dùng các phương pháp như đo điểm chảy, pH, xác định kim loại nặng, phương pháp sắc ký lớp mỏng…
Trong sản xuất viên nén không cần phải nghiên cứu sâu về tạp chất và các chất liên quan nhưng phải có những hiểu biết nhất định về tạp chất và các chất liên quan có thể hiện diện trong dược chất. Các dược chất có tạp chất vẫn có thể được dùng để nghiên cứu, sản xuất viên nén nếu lượng tạp chất trong giới hạn cho phép. Tuy nhiên, vài tạp chất trong nguyên liệu có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của chế phẩm, nhất là các kim loại nặng có thể xúc tác phản ứng thuỷ phân hoặc oxy hoá. Tạp chất có thể làm thay đổi màu sắc, mùi vị của chế phẩm; một số tạp chất có thể là chất độc (các amin mạch vòng là các chất có thể gây ung thư).
b) Màu, mùi, vị
Cần phải ghi nhận màu sắc của các lô thuốc thử nghiệm đầu tiên và xem đó là một tiêu chuẩn kỹ thuật về phương diện cảm quan cho các lô thuốc sau. Cần phải kiểm tra độ ổn định của màu. Trường hợp màu của dược chất không bền hoặc không đẹp cần phải thêm các chất màu khác để cải thiện cảm quan hoặc bao viên.
Nếu dược chất có vị đắng thì nên dùng dạng muối ít tan hơn nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Nếu dạng muối khác không phù hợp, có thể bao viên để che lấp vị đắng.
Dược chất có mùi khó chịu có thể cải thiện mùi bằng cách cho thêm các chất thơm hoặc bao viên.
c) Kích thước tiểu phần, hình dạng và diện tích bề mặt
Kích thước tiểu phần có ảnh hưởng lớn đến sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc, đặc biệt là các dược chất có độ tan là giai đoạn giới hạn tốc độ hấp thu. Các dược chat khó tan
có thể được nghiền mịn đến dạng siêu mịn để làm tăng độ tan và cải thiện sinh khả dụng (ví dụ: griseofulvin, phenacetin).
Kỹ thuật điều chế viên nén cũng bị chi phối bởi kích thước tiểu phần. Các viên có hàm lương nhỏ cần phải sử dụng dược chất được nghiền thật mịn, tuy nhiên nghiền mịn quá nhỏ lại khó trộn do ảnh hưởng của lực hút tĩnh điện. Một số dược chất không bền với điều kiện môi trường khi được nghiền quá nhỏ. Do đó, cần xác định khoảng kích thước tiểu phần tối ưu cho từng loại sản phẩm.
d) Độ tan
Một trong những yếu tố ảnh hưởng lớn đến sự hấp thu thuốc là độ tan của dược chất trong môi trường dịch tiêu hoá. Thông thường các viên nén chứa lượng dược chất có thể hoà tan được hoàn toàn trong 250ml nước có pH trong khoảng 1 ÷ 8 sẽ không gặp vấn đề lớn trong sinh khả dụng, tuy nhiên cần phải lưu ý đến liều và độ ổn định của dược chất trong dịch tiêu hoá.
Trường hợp dược chất có độ tan thấp cần thay đổi dạng muối hoặc nghiền mịn dược chất hoặc phối hợp với một chất mang thích hợp để điều chế dạng phân tán rắn.
e) Tương tác giữa dược chất và tá dược
Các tương tác hoá học và vật lý xảy ra giữa dược chất và tá dược có thể làm hỏng dược chất hoặc ảnh hưởng đến cảm quan của dược chất. Các tương tác dược chất – tá dược thường xảy ra nhanh khi các thành phần có hàm ẩm cao hoặc khi các thành phần trong viên tiếp xúc với độ ẩm của môi trường trong các giai đoạn của quy trình sản xuất hoặc trong thời gian bảo quản. Các tương tác hoá học có thể được phát hiện bằng cách gia tăng nhiệt độ để phản ứng xảy ra nhanh. Các tương tác vật lý (ví dụ chảy lỏng hoặc bay hơi) thường khó phát hiện được bằng phương pháp lão hoá cấp tốc.
g) Dạng tinh thể
Mỗi dược chất có thể tồn tại dưới một dạng tinh thể hoặc phối hợp nhiều dạng tinh thể (đa hình). Các dạng tinh thể khác nhau thường có độ tan khác nhau nên sự hấp thu thuốc có thể khác nhau. Một số dược chất tồn tại nhiều dạng tinh thể khác nhau và có độ bền khác nhau.
Nghiên cứu xây dựng công thức là nghiên cứu căn bản và là giai đoạn quyết định trong sản xuất viên nén. Mục tiêu của nghiên cứu xây dựng công thức là nhằm lựa chọn loại và tỷ lệ tá dược, đồng thời lựa chọn quy trình điều chế thích hợp.
Khi lựa chọn tá dược cần quan tâm đến các yếu tố: tính chất lý hoá của dược chất, nguồn nguyên liệu ổn định, giá thành rẻ, và nhiều yếu tố khác liên quan đến chất lượng sản phẩm và quy trình sản xuất.
Sự phù hợp với tính chất của dược chất. Ngoài sự tương kỵ hoá học với dược chất, cần phải quan tâm đến các ảnh hưởng của tá dược đến dược chất về phương diện vật lý. Sau khi khảo sát các tính chất của dược chất, có thể chọn một phương pháp điều chế viên, từ đó có thể chọn các tá dược thích hợp.
Ảnh hưởng đến tốc độ phóng thích dược chất. Sự lựa chọn tá dược tuỳ thuộc vào dạng viên nén phóng thích tức thì (immediate release) hay phóng thích kéo dài (sustained release). Các viên phóng thích tức thì thường phải dùng tá dược rã với tỷ lệ lớn hoặc dùng tá dược siêu rã, dạng viên phóng thích kéo dài thường phải dùng các polyme hoặc sáp để làm chậm tốc độ phóng thích dược chất. Trong trường hợp yếu tố giới hạn tốc độ hấp thu dược chất là độ tan, cần thiết phải sử dụng các tá dược làm tăng tốc độ hoà tan hoặc làm tăng tốc độ hấp thu. Các tá dược siêu rã có thể được dùng trong viên nén chứa dược chất ít tan, đôi khi có thể sử dụng thêm các chất diện hoạt để các các tiểu phần dược chất dễ thấm ướt khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá.
Thuận lợi cho quy trình sản xuất. Các tá dược được chọn phải giúp cho việc điều chế ra viên nén đạt các chỉ tiêu chất lượng theo Dược điển hoặc tiêu chuẩn cơ sở. Các tá dược được chọn phải dễ mua, có tính ổn định cao và dễ phối hợp với dược chất. Tiêu chuẩn của thành phẩm phải được xây dựng ngay từ khi bắt đầu nghiên cứu xây dựng công thức. Quy trình sản xuất phải được kiểm soát chặt chẽ ngay từ đầu nhằm đảm bảo chất lượng của sản phẩm và đề ra những chỉ tiêu kiểm tra, kiểm soát trong quá trình sản xuất.
Tính kinh tế cao. Giá của nguyên liệu và các chi phí trong quá trình sản xuất phải được tính toán khi nghiên cứu xây dựng công thức và quy trình sản xuất. Nhiều nhà sản xuất ưa chuộng phương pháp dập thẳng dù các tá dược dập thẳng giá cao hơn, nhưng vẫn rẻ hơn khi so sánh với một quy trình nhiều công đoạn như xát hạt ướt hoặc xát hạt khô.
a) Dược chất
Yêu cầu chung dược chất trong dạng viên nén là phải tan trong dịch tiêu hoá để có thể được hấp thu. Tuy nhiên, thuốc viên nén có thể chứa dược chất không tan nhằm cho tác dụng điều trị tại chỗ (thuốc kháng acid, thuốc trị bệnh đường tiêu hoá…). Với các thuốc chứa dược chất không tan, tác động trị liệu phụ thuộc vào diện tích bề mặt, viên nén phải được thiết kế sao cho rã nhanh và phân tán đều trong dịch tiêu hoá với diện tích tiếp xúc lớn nhất.
Viên nén là dạng thuốc rắn chứa nhiều loại tá dược. Sự lựa chọn loại, tỷ lệ và cách phối hợp các tá dược trong kỹ thuật điều chế viên nén phụ thuộc vào tính chất lý hoá, cỡ liều và tính chất hấp thu của dược chất. Các dược chất có hoạt tính mạnh, dùng liều thấp cần phải được phân tán mịn để đảm bảo độ đồng nhất hàm lượng. Tương tự, các dược chất dùng kháng acid hoặc tác dụng tại chỗ tại đường tiêu hoá cần được nghiền mịn để cho diện tích tiếp xúc lớn.
Các dược chất có độ tan cao và dùng liều lớn vẫn có thể có sinh khả dụng kém do ảnh hưởng của các tá dược khác có trong công thức.
b) Các tá dược
Các tá dược thường được phân loại theo chức năng chính khi hiện diện trong viên nén, tuy nhiên vẫn có nhiều tá dược có nhiều chức năng khác nhau. Viên nén chứa nhiều loại tá dược khác nhau, và hầu như tất cả các loại tá dược đều ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc ở các mức độ khác nhau. Hiểu biết về tính chất hoá lý, đôi khi cả tính chất sinh học, của tá dược là yếu tố quan trọng khi nghiên cứu xây dựng công thức.
c) Tá dược độn
Tá dược độn được dùng trong trường hợp dược chất không đủ để dập thành viên hoặc pha loãng trong trường hợp dược chất có hoạt tính mạnh.
Các tá dược độn thường được xem là các tá dược trơ, tuy nhiên chúng có thể ảnh hưởng đến tính chất lý–hoá và sinh khả dụng của viên nén: Hàm ẩm trong tá dược độn là nguyên nhân chủ yếu làm dược chất không ổn định. Khi nghiên cứu xây dựng công thức, cần phải quan tâm đến hàm ẩm, khả năng giữ ẩm và hấp thu ẩm của tá dược độn. Trong nhiều trường hợp, sự hấp thu nước và mất nước không phải là một quá trình thuận nghịch nên khó có thể loại ẩm hoàn toàn bằng các phương pháp sấy thông thường (tủ sấy hoặc máy sấy tầng sôi). Sự hấp thu nước của tá dược độn phụ thuộc vào độ ẩm và nhiệt độ của môi trường. Hàm ẩm còn lại trong hạt có ảnh hưởng đến tính chất vật lý của viên nén; với một hàm ẩm nhất định lượng nước trong viên có tác động như tá dược dính. Trên thực tế khó có thể sản xuất viên nén có độ mài mòn thấp khi dược chất nhạy cảm với ẩm.
Khi lựa chọn tá dược độn, cần lưu ý đến tính chất tự do hay liên kết của ẩm. Calci sulfat dihydrat có chứa 3% nước kết tinh, tuy nhiên nước này chỉ phóng thích khi nhiệt độ lên đến 80oC, cao hơn nhiệt độ bảo quản bình thường rất nhiều, nên vẫn thích hợp với dược chất nhạy cảm với ẩm.
Một số tá dược độn thông dụng:
– Lactose là tá dược độn thông dụng nhất, gồm hai dạng là dạng khan và dạng ngậm nước, cả hai dạng đều phù hợp với đa số dược chất. Lactose ngậm nước có chứa 5% nước kết tinh, thường dùng trong phương pháp xát hạt ướt. Có nhiều dạng khan và dạng ngậm nước được sản xuất bằng nhiều phương pháp kết tinh hoặc sấy khác nhau. Lactose có nhiều cỡ hạt phù hợp với nhiều phương pháp sản xuất viên nén. Lactose giúp viên phóng thích hoạt chất nhanh, dễ sấy hạt và độ cứng của viên ít phụ thuộc vào tỷ lệ lactose có trong viên.
Lactose tương kỵ với những dược chất chứa nhóm amin và tá dược trơn bóng có tính kiềm.
Lactose khan không cho phản ứng Millard, giúp viên rã nhanh, độ mài mòn thấp, ít bị mẻ hoặc đứt chỏm.
Lactose phun sấy có dạng gần như hình cầu nên có lưu tính tốt, có tính chịu nén cao, do đó thường dùng trong phương pháp dập thẳng (dùng riêng hoặc phối hợp với cellulose vi tinh thể). Khi dùng riêng nên sử dụng với tỷ lệ khoảng 40 ÷ 50%, tính chịu nén của lactose phun sấy giảm khi bị mất nước.
Lactose phun sấy bị ngả màu khi phối hợp với các dược chất có hàm ẩm cao hoặc các amin, các dược chất mang nhóm phosphat, lactat, acetat. Để tránh hiện tượng viên ngả màu nên dùng tá dược trơn bóng là acid stearic hơn là dùng stearat kiềm.
Viên nén được điều chế từ lactose phun sấy có độ bền cơ học cao hơn khi điều chế bằng các loại lactose thông thường, nhưng viên dễ bị vàng hơn.
– Đường saccharose. Đường được sử dụng chủ yếu trong điều chế viên nén nhai hoặc viên hoà tan trước khi uống. Đường saccharose có thể được dùng dưới dạng bột mịn hoặc dạng hạt trong viên nén dập thẳng. Hiện có loại đường dập thẳng với tên thương mại là Di– Tab, Nu–Tab.
– Glucose (Dextrose). Có vị ngọt và dễ tan nên thích hợp cho viên nhai hoặc viên hoà tan trước khi uống, thường được dùng như tá dược độn và dính trong phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt.
– Mannitol. Thích hợp cho viên nhai và ngậm do để lại cảm giác mát lạnh khi tan ở miệng. Lưu tính của mannitol rất kém, nên nếu dùng cho phương pháp dập thẳng phải thêm nhiều tá dược trơn bóng. Trên thị trường cũng có loại mannitol dập thẳng, được chế tạo bằng phương pháp kết tinh đặc biệt, mannitol thích hợp với các dược chất dễ hư bởi ẩm, ở RH=90%, mannitol chỉ hút ẩm khoảng 1%.
– Sorbitol là đồng phân quang học của mannitol, hút ẩm rất mạnh nếu hàm ẩm tương đối của môi trường 65%.
– Tinh bột: được dùng làm tá dược độn, rã và dính. Viên nén có sử dụng nhiều tinh bột có khuynh hướng mềm và khó sấy hạt. Hàm ẩm trung bình của tinh bột trong khoảng 2 ÷ 14%, một số tinh bột sấy đặc biệt có hàm ẩm 2 ÷ 4%, không nên dùng tinh bột loại sấy đặc biệt để làm tá dược trong phương pháp xát hạt ướt do các kỹ thuật sấy thông thường chỉ có thể làm cho hạt đạt hàm ẩm trong khoảng 6÷8%.
Mặc dù có độ ẩm cao (2÷14%), tinh bột lại có tác dụng như một chất hút ẩm để ổn định các dược chất nhạy cảm với ẩm.
Tinh bột dập thẳng được bán với tên thương mại là Starch 1500 là loại tinh bột có tính trơn chảy tốt và có tính chịu nén cao. Tinh bột 1500 được dùng như tá dược độn trong viên nén dập thẳng, tá dược rã, đồng thời có thể được dùng như tá dược trơn nếu dùng ở tỷ lệ cao hơn 10% trong viên nén.
– Cellulose vi tinh thể, tên thương mại là Avicel, là một loại tá dược độn khá đắt nên ít khi được dùng riêng mà thường phối hợp với các tá dược khác để cải thiện tính chất của viên. Có nhiều loại Avicel khác nhau dùng cho những phương pháp dập viên khác nhau: Avicel PH 101 dùng cho phương pháp xát hạt ướt, Avicel PH 102 dùng cho phương pháp dập thẳng và xát hạt khô… Avicel còn được dùng như tá dược dính và tá dược rã.
Viên nén có Avicel ở hàm lượng cao có thể bị mềm khi bảo quản ở môi trường có độ ẩm cao.
– Dicalci phosphat. Cả hai dạng dicalci phosphat khan và ngậm nước đều có tính chịu nén rất tốt, giá rẻ nên được sử dụng nhiều. Viên điều chế bằng tá dược độn này thường rã kém, nên thường phải phối hợp với các tá dược rã mạnh.
– Tricalci phosphat là hỗn hợp của tricalci ortho phosphat và calci phosphat, công dụng của chất này tương tự như dicalci phosphat, thường dùng trong viên nén chứa vitamin và nguyên tố vi lượng vì vừa cung cấp calci vừa có tác dụng như tá dược độn.
– Magie carbonat được sử dụng làm tá dược độn trong viên nén dập thẳng. Tá dược này có tính thấm hút mạnh nên thích hợp cho viên nén chứa các chất lỏng như tinh dầu, cao dược liệu.
– Các tá dược độn khác: Magie oxyd, calci lactat tribasic.
d) Tá dược dính
Giúp cho các tiểu phân rắn liên kết lại với nhau tạo thành hạt hoặc viên có độ cứng thích hợp. Tá dược dính có thể được dùng dưới dạng bột mịn hoặc pha thành dung dịch hoặc hỗn dịch. Dạng dùng phụ thuộc vào phương pháp sản xuất được áp dụng và tính chất lý hoá của dược chất. Tỷ lệ sử dụng phụ thuộc vào tính chất của dược chất, phương pháp xát hạt và tính chất của máy dập viên.
Một số tá dược dính thông dụng:
– Gôm Arabic dùng dưới dạng bột mịn tỷ lệ 2 ÷ 3%, hoặc dùng dưới dạng dịch thể 10 ÷ 30%. Gôm Arabic cho viên có độ cứng lớn, khó rã, nên thường phải phối hợp với tá dược dính khác. – Hồ tinh bột dùng dạng dịch thể 5 ÷ 10%. – Tinh bột tiền gelatin hoá dùng dạng bột mịn trong phương pháp dập thẳng hoặc dạng dịch thể trong các phương pháp xát hạt. – Acid alginic dùng dạng bột tỷ lệ 1 ÷ 5%, còn dùng làm tá dược rã với tỷ lệ tương tự. – Gelatin được dùng dưới dạng dung dịch 3 ÷ 20%, cần cho thêm chất bảo quản như nipagin, nipasol, natri benzoat. Gelatin có tính dính tốt nhưng làm viên khó rã. – Glucose được dùng dưới dạng bột mịn trong phương pháp dập thẳng. – Methyl cellulose (Tylose) dùng dạng bột mịn hoặc dung dịch trong cồn. – CMC hoặc Na CMC thường dùng dạng dung dịch trong phương pháp xát hạt ướt. – Cellulose vi tinh thể (Avicel) là tá dược dính rất tốt dùng cho viên nén dập thẳng và xát hạt khô. – Polyme acrylate: loại thường sử dụng nhất trong nhóm để làm tá dược dính là Eudragit E được dùng dạng dung dịch 5 ÷ 20% trong cồn. – Polyvinyl pyrrolidon (PVP) dùng dạng dung dịch 5 ÷ 10% trong cồn hoặc hỗn hợp cồn– nước.
PEG 4000 hoặc PEG 6000 dùng dạng dung dịch trong cồn hoặc nước.
Các tá dược dính có nguồn gốc tự nhiên (hồ tinh bột, gôm arabic, gelatin) thường không ổn định về chất lượng gây khó khăn cho quá trình sản xuất và ảnh hưởng đến chất lượng viên nên hiện nay ít được dùng.
e) Tá dược rã
Các loại tá dược rã phổ biến hiện nay là:
– Tinh bột các loại (ngô, sắn, khoai tây, lúa mỳ). – Sodium starch glycolat (Explotab, Primogel, DST). – Tinh bột biến tính. – Tinh bột bắp biến tính (Starch 1500). – Algins (natri alginat)
Tá dược rã thường được trộn chung với các thành phần khác trước khi xát hạt (tá dược rã nội). Tuy nhiên tá dược rã có thể cho thêm sau khi xát hạt (tá dược rã ngoại) để giúp cho viên nén rã dễ dàng hơn khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá hoặc môi trường thử, hoặc có thể chia tá
dược rã thành hai phần để viên vừa có tá dược rã nội vừa có tá dược rã ngoại, khi đó viên sẽ rã tốt hơn.
g) Tá dược trơn bóng
Tá dược trơn có bốn chức năng:
– Tạo khả năng trượt giữa các hạt, làm tăng lưu tính của hạt, giúp viên đạt độ đồng đều khối lượng. – Tăng khả năng chống dính, làm cho các hạt bớt dính vào chày cối. – Tăng khả năng chống ma sát, làm giảm ma sát giữa các tiểu phân hạt khi dập viên do đó truyền sức ép vào khối hạt được tốt hơn. – Tạo bóng, tạo cho viên một vẻ đẹp, bóng láng.
Các tá dược trơn bóng được phân loại như sau:
– Nhóm giúp cho sự chảy của hạt (Trượt, glidants): Talc, aerosil, acid boric, calci stearat, Mg stearat, Zn stearat, PEG 4000, PEG 6000. – Nhóm chất chống dính (Antiadhesives): Acid stearic, aerosil, talc,... – Nhóm các chất trơn (Lubricants): Talc, magie stearat, natri lauryl sulfat.
Đối với các viên nén pha thành dung dịch hoặc viên sủi bọt, cần chọn loại tá dược trơn bóng tan được trong nước như acid boric, natri borat, natri lauryl sulfat, PEG 4000 hoặc PEG 6000…
h) Các tá dược khác
– Chất bảo quản: Nipagin, nipasol, natri benzoat. – Chất chống oxi hoá: Natri bisulfit. – Tá dược đệm: Calci carbonat, calci triphosphat, natri citrat. – Tá dược màu: Màu thiên nhiên, màu vô cơ, màu hữu cơ tổng hợp (tan trong nước và không tan trong nước). – Tá dược mùi: Các loại tinh dầu tự nhiên, tổng hợp, vanilin. – Tá dược tạo vị: các loại đường (glucose, sorbitol, saccharose, saccharin, Na saccharin, aspartam, kali acesulfam, Na cyclamate).
i) Bao bì dùng cho viên nén
Bao bì là một thành phần của dược phẩm, có các chức năng sau:
– Giúp nhận biết, định danh sản phẩm.
– Bảo vệ bảo quản thuốc.
– Thuận tiện cho vận chuyển thành phẩm.
– Tạo thuận lợi cho người tiêu dùng.
– Tăng cường vẻ mỹ quan để thu hút người tiêu dùng.
Các nguyên liệu dùng làm bao bì phải có các tiêu chuẩn sau:
– Rẻ tiền.
– Không độc.
– Có độ bền cơ học cao.
– Không thấm ẩm hoặc thấm ẩm ở một mức độ chấp nhận được.
– Không tương tác, không nhả mùi, không nhả màu, không hấp phụ mùi của thuốc.
– Dễ định hình trong các máy ép vỉ.
– Dễ in chữ hoặc các logo.
– Phù hợp với các máy đóng bao bì, tỷ lệ loại thấp.
– Dễ mở và dễ đóng (chai lọ), có khả năng ngăn ngừa trẻ em.
– Dễ sản xuất và dễ bảo quản (chống được nhiễm bẩn và vi sinh vật).
Các loại nguyên liệu dùng chế tạo bao bì viên nén bao gồm: Giấy, carton, thuỷ tinh, kim loại, nhôm lá, bông, các loại nhựa.
k) Nguyên liệu làm chai đựng thuốc viên
Thuỷ tinh. Nguyên liệu có nguồn gốc vô cơ, không thấm ẩm và khí. Hầu như không tương tác với bất kỳ nguyên liệu nào. Thuỷ tinh màu hổ phách có khả năng chống ánh sáng.
HDPE (High density polyethylen) và PE (Polyethylen): Nhẹ, dễ bảo quản, vận chuyển. Khả năng chống ẩm của nhựa polyethylen rất kém.
l) Nguyên liệu làm vỉ bấm
– Lớp vỉ trên
PVC (Polyvinyl clorid): Nhiệt độ định hình trong khoảng 120 ÷ 140oC, thích hợp cho tất cả các máy ép vỉ. Khả năng chống ẩm kém.
PP (Polypropylen): Nhiệt độ định hình trong khoảng 140 ÷ 150oC, đòi hỏi máy ép vỉ phải gia nhiệt ở nhiệt độ cao và chính xác, có hiện tượng co kéo làm nhăn vỉ ngay sau khi tạo hình. Chống ẩm tốt và không sinh clo khi đốt, được sử dụng nhiều ở châu Âu.
PVC tráng PVDC (Polyvinyliden clorid): Khả năng chống thấm ẩm cao, PVDC được tráng ở mặt trong (mặt tiếp xúc với thuốc).
PET (Polyethylen terephtalate) và PS (Polystyren): Tạo hình rất dễ nhưng khả năng chống ẩm rất kém.
Bảng 1.1. Tính thấm ẩm của một số plastic
Mặt lưng. Thường làm bằng giấy nhôm, giấy nhôm tráng PET hoặc giấy tráng nhôm và PET. Tính chống ẩm tuỳ thuộc vào độ dày của màng nhôm, màng nhôm dày từ 25m trở lên hầu như không thấm ẩm.
m) Nguyên liệu làm vỉ xé
Nguyên liệu làm vỉ xé có thể là plastic hoặc giấy nhôm tráng plastic tuỳ thuộc vào yêu cầu chống ẩm của chế phẩm. Vỉ xé thích hợp cho viên có kích thước lớn hoặc viên cần chống ẩm tốt.
Công thức và quy trình sản xuất phải có tính khả thi, phù hợp với điều kiện trang thiết bị của cơ sở sản xuất. Cần phải có sự phối hợp chặt chẽ giữa các nhà nghiên cứu xây dựng công thức và nhân viên ở các bộ phận sản xuất. Yêu cầu này rất quan trọng khi xây dựng một quy trình sản xuất với một thiết bị mới hoặc sử dụng tá dược mới.
Lựa chọn đúng thiết bị, vận hành thiết bị thành thạo, bảo quản thiết bị tốt là một yêu cầu quan trọng cần phải quan tâm ngay từ khi xây dựng quy trình sản xuất. Người tham gia vào dây chuyền sản xuất không những phải am hiểu về thiết bị chịu trách nhiệm chính mà còn phải có những hiểu biết nhất định về những trang thiết bị phải dùng trong quy trình sản xuất.
Nhà xưởng phải được xây dựng theo những yêu cầu của GMP. Diện tích xây dựng phải phù hợp cho từng công đoạn của quy trình. Vật liệu xây dựng phải không được hấp phụ, nhả mùi hoặc có thể phản ứng với nguyên liệu.
Khi thiết kế tổng thể và các bộ phận trong phân xưởng thuốc viên nén phải luôn luôn chú ý chiều di chuyển của nguyên vật liệu và phải kiểm soát được sự nhiễm chéo. Mục tiêu quan trọng nhất là có sự cách ly giữa các sản phẩm đang trong giai đoạn biệt trữ và sản phẩm không đạt tiêu chuẩn. Tuỳ thuộc diện tích sẵn có và nhu cầu sản xuất có thể thiết kế khu vực sản xuất theo các mô hình sau:
a) Khu vực sản xuất bao quanh kho trung tâm (perimeter manufacturing center warehouse)
Hình 1.1. Sơ đồ thiết kế theo mô hình “Khu vực sản xuất bao quanh kho”.
(1) Văn phòng; (2) Phòng tiếp nhận nguyên liệu; (3) Biệt trữ nguyên liệu; (4) Phòng bao viên; (5) Khu vực nén viên; (6) Khu vực xát hạt; (7) Kho chứa nguyên liệu đã được chấp nhận; (8) Phòng chứa sản phẩm biệt trữ; (9) Kho chứa sản phẩm đã được đã được duyệt; (10) Cấp phát nguyên liệu; (2) Khu vực sản xuất thuốc dạng lỏng hoặc bán rắn; (3) Khu vực đóng gói; (4) Phòng in và cấp phát nhãn; (14) Khu vực giao thành phẩm.
Mô hình này được sử dụng tương đối phổ biến. Đặc trưng của mô hình là khu vực trung tâm sẽ là kho chứa nguyên liệu sản xuất, nguyên liệu đóng gói; các khu vực sản xuất và đóng gói được thiết kế xung quanh kho. Nguyên phụ liệu dùng cho sản xuất sẽ di chuyển từ khu vực tiếp nhận và biệt trữ vào kho. Nguyên liệu sẽ được cân và cấp phát với lượng phù hợp với lô sản xuất và được chuyển thẳng vào khu sản xuất. Sau khi hoàn thành sản xuất, sản phẩm được chuyển vào kho biệt trữ và được chuyển vào kho thành phẩm khi có phiếu xuất lô. Khi có lệnh đóng gói, nguyên liệu đóng gói và viên sẽ được cấp phát và chuyển vào khu vực đóng gói.
Ưu điểm của mô hình thiết kế này là tiết kiệm được diện tích vì khu vực cấp phát gần kề khu vực sản xuất. Tuy nhiên, đường di chuyển của các sản phẩm (hoặc nguyên liệu) cắt chéo nhau nên có thể gây ra nhiễm chéo hoặc nhầm lẫn.
b) Di chuyển theo đường cong (circular flow)
Hình 1.2. Sơ đồ thiết kế theo mô hình “Di chuyển theo đường cong”
(1) Văn phòng; (2) Phòng tiếp nhận nguyên liệu; (3) Biệt trữ nguyên liệu; (4) Nguyên liệu đã được chấp nhận; (5) Cấp phát nguyên liệu; (6) Khu vực xát hạt; (7) Khu dập viên; (8) Phòng bao viên; (9) Khu vực sản xuất thuốc lỏng và bán rắn; (10) Nguyên liệu đóng gói đã được duyệt cấp; (2) Biệt trữ bán thành phẩm; (3) Khu vực đóng gói; (4) Phòng in và cấp phát nhãn; (14) Khu vực giao thành phẩm.
Theo thiết kế này, khu vực chứa nguyên liệu và phụ liệu đã duyệt phát và khu vực cấp phát được bố trí nằm hẳn về một khu vực được ngăn cách với khu sản xuất, biệt trữ thành phẩm, kho bán thành phẩm và đóng gói bởi một hành lang. Đường di chuyển của nguyên vật liệu tương tự như mô hình kho trung tâm. Tuy nhiên, nguyên vật liệu chỉ di chuyển theo một chiều, nên hạn chế được sự nhiễm chéo hoặc nhầm lẫn.
c) Di chuyển theo đường thẳng (straight line flow)
Nguyên vật liệu được di chuyển theo đường thẳng. Sự nhiễm chéo trong trường hợp này được hạn chế đến mức tối thiểu. Thiết kế này có nhược điểm là cần nhiều diện tích.
Hình 1.3. Sơ đồ thiết kế theo mô hình “Di chuyển theo đường thẳng”
(1) Văn phòng; (2) Phòng bao viên; (3) Phòng in và cấp phát nhãn; (4) Phòng nén viên; (5) Khu vực xát hạt; (6) Cấp phát nguyên liệu; (7) Nguyên liệu đã được chấp nhận; (8) Biệt trữ nguyên liệu đã nhận; (9) Khu vực tiếp nhận nguyên liệu; (10) Khu sản xuất thuốc lỏng và bán rắn; (2) Nguyên liệu đóng gói đã duyệt cấp; (3) Biệt trữ bán thành phẩm; (4) Đóng gói; (14) Khu vực giao thành phẩm.
Một trong những vấn đề phải quan tâm hàng đầu trong thiết kế cơ sở sản xuất dạng phân liều rắn là hệ thống xử lý không khí. Cơ sở phải được thiết kế sao cho không khí trước khi vào các phân xưởng phải qua hệ thống lọc, đến các khu vực với các áp suất khác nhau sau đó được luân chuyển tuần hoàn ra khỏi phân xưởng.
Khu vực cân và cấp phát nguyên liệu phải là khu vực kín có những trạm hoặc buồng cân riêng biệt để thao tác cân và lấy mẫu có thể được tiến hành trong cùng một thời điểm. Khu vực này có thể được thiết kế với những luồng không khí trải thành lớp mỏng di chuyển theo chiều ngang hoặc có các thiết bị thu hút bụi. Không khí cung cấp cho khu vực này phải được lọc qua hệ thống lọc HEPA.
Hình 1.4. Sơ đồ hệ thống khí trong khu vực dập viên
Hình 1.5. Hệ thống hút bụi trong khu vực cân và lấy mẫu nguyên liệu
Hình 1. 6. Buồng cân nguyên liệu
Khi thiết kế khu vực xát hạt phải quan tâm đến luồng di chuyển của nguyên liệu. Khi nguyên liệu di chuyển dễ dàng vào các khu vực chế biến thì khả năng ô nhiễm sẽ giảm. Thông thường áp suất trong khu vực trộn và xát hạt phải thấp hơn hành lang phía ngoài để tránh bụi thuốc thoát ra hành lang.
Mỗi máy dập viên phải được đặt trong một phòng riêng. Phòng chứa máy dập viên có thể có kích thước khác nhau phù hợp với kích cỡ của máy dập viên. Nếu có thể, máy dập viên nên được đặt trên một kệ kim loại chắc chắn, kệ này có thể di chuyển dễ dàng bằng xe nâng dùng điện để đưa đến khu vực vệ sinh máy và thay chày cối (thay vì vệ sinh và lắp ráp chày cối tại phòng dập viên). Các phòng chứa máy dập viên nên có áp suất thấp hơn áp suất hành lang để tránh bụi thoát ra hành lang gây nhiễm bụi sang các phòng khác khi mở cửa phòng dập viên. Phòng dập viên cần độ ẩm thấp phải được xây dựng bằng vật liệu có tính thấm ẩm rất thấp và nên có chốt gió (airlock). Không khí cung cấp cho các phòng này phải được lọc sơ bộ ngay tại thiết bị thu hút bụi và được lọc, sau đó qua hệ thống lọc HEPA.
Độ ẩm và nhiệt độ trong khu vực sản xuất viên nén phải được duy trì để vừa bảo đảm nguyên liệu và chế phẩm không bị hỏng, đồng thời phải tạo cảm giác dễ chịu cho công nhân tham gia và dây chuyền sản xuất. Ngoại trừ những trường hợp đặc biệt, phòng dập viên và bao viên nên được duy trì ở nhiệt độ 25oC và độ ẩm tương đối khoảng 45%.
Hình 1.7. Sơ đồ một khu vực dập viên
Phải có đầy đủ nhân sự ở tất cả các giai đoạn của quy trình sản xuất. Tất cả các nhân viên tham gia vào sản xuất phải được huấn luyện để hoàn thành công việc theo đúng chức năng đã xác định.
Nhân sự tham gia dây chuyền sản xuất viên nén gồm:
– Nhân viên vận hành máy trộn, xát hạt, dập viên. Ngoài kỹ năng vận hành, vệ sinh các thiết bị được giao, nhân viên vận hành phải được huấn luyện các kỹ năng liên quan đến sản phẩm và bán thành phẩm của từng quy trình sản xuất cụ thể.
– Nhân viên kỹ thuật. Ngoài kiến thức chuyên môn về cơ điện, các nhân viên kỹ thuật phục vụ trong dây chuyền sản xuất phải được huấn luyện các kỹ năng tương tự như nhân viên vận hành máy.
– Giám sát dây chuyền sản xuất. Người giám sát dây chuyền sản xuất thuốc viên nén phải là người đã được huấn luyện thuần thục, đồng thời có kinh nghiệm và hiểu biết sâu sắc về quy trình sản xuất, nếu có thể người giám sát nên có những kỹ năng nhất định về vận hành và bảo trì các thiết bị dùng trong sản xuất. Kỹ năng thiết lập kế hoạch sản xuất, lập dự trù nguyên phụ liệu và vận hành quy trình sản xuất để cho ra sản phẩm đạt chất lượng theo như đã dự kiến là những yêu cầu cần thiết đối với người giám sát quy trình sản xuất.
Máy chỉ có một bộ chày cối nên còn được gọi là máy dập viên đơn chày. Lực nén từ máy dập viên tâm sai là do chày trên di chuyển trên một hệ thống cam lệch tâm. Máy dập viên tâm sai có lực nén lớn nên rất thuận lợi trong trường hợp dập viên có khối lượng lớn (viên nhai, viên sủi bọt, viên pha dung dịch dùng ngoài) hoặc sản xuất viên nén có thành phần là dược liệu.
Hình 1.8. Chu trình hoạt động của máy dập viên tâm sai
(1) Phễu tiếp liệu nạp cốm vào cối; (2) Phễu tiếp liệu lùi ra sau để gạt hạt thừa; (3) Nén viên; (4) Chày dưới đưa viên lên mặt cối; (5) Phễu tiếp liệu đi tới đẩy viên ra và nạp hạt cho chu kỳ tiếp theo
Hình 1.9. Bộ chày cối với nhiều đầu dập
Do máy chỉ có một bộ cối chày nên công suất rất thấp, có thể khắc phục bằng cách dùng bộ cối chày có nhiều đầu dập để có thể dập nhiều viên trong một chu trình. Lực nén viên chủ yếu là do chày trên, nên viên cứng hơn ở mặt trên. Ngoài ra máy còn có nhược điểm là gây tiếng ồn khi vận hành và bay bụi nhiều khi dập viên.
Chu trình nén viên trên máy xoay tròn gồm các giai đoạn sau:
– Hạt cốm từ phễu đổ vào khung phân phối cốm. Khung phân phối cốm gồm nhiều ngăn nối liền nhau để trải hạt cốm trên một diện tích rộng để cho các cối có đủ thời gian nhận cốm. Tại thời điểm này, cam dưới dẫn chày dưới tụt xuống đáy để nhận cốm vào buồng nén.
– Chày dưới và cốm di chuyển đến vị trí cam kiểm soát để điều chỉnh vị trí của chày dưới trong cối, thanh gạt gắn trên khung phân phối cốm sẽ gạt bằng mặt khối cốm trong buồng nén để có một khối lượng hạt nhất định.
– Sau khi điều chỉnh khối lượng cốm trong cối, chày dưới di chuyển qua khỏi cam kiểm soát, chày dưới theo cam dẫn để hạ xuống thấp.
– Chày dưới di chuyển đến trục nén dưới, chày trên cũng di chuyển đến trục nén trên để ép khối hạt trong cối. Lực nén được điều chỉnh bằng cách thay đổi khoảng cách tới hạn giữa hai đầu chày trong cối khi cả hai đầu chày đều ở vị trí của đỉnh nén. Trục nén trên thường được cố định, trục nén dưới có thể điều chỉnh để xác lập độ cao của chày dưới.
– Sau khi nén, chày trên được rút lên theo cam dẫn, chày dưới đi lên theo cam dẫn để đưa viên lên ngang bằng mặt cối, vị trí viên trên mặt cối được điều chỉnh bằng núm đẩy viên. Viên được gạt ra khỏi máy bằng một thanh gạt gắn cố định phía trước khung phân phối cốm.
Hình 1.10. Sơ đồ các giai đoạn nén viên trên máy xoay tròn
Một vài máy xoay tròn có thể được thiết kế để cho 2÷3 chu trình nén ứng với một vòng quay của mâm mang cối bằng cách thêm phễu tiếp liệu, khung phân phối cốm, cam dẫn hướng và trục nén.
Các máy khác nhau có thể có công suất khác nhau, công suất (viên/ đơn vị thời gian) phụ thuộc vào số lượng chày cối, số trạm nén và tốc độ quay của máy.
Ưu điểm của máy dập viên xoay tròn:
– Công suất lớn.
– Máy chạy êm, ít bay bụi.
– Có thể dập viên nhiều lớp.
– Có thể dập viên bao bột (viên có nhân).
– Cối và chày là bộ phận xác định hình dạng, kích thước và các dấu hiệu nhận dạng của viên.
– Mỗi bộ chày gồm: chày trên, chày dưới, cối.
– Trên máy tâm sai, phần thân chày được gắn cố định trên máy, phần đầu dập được thiết kế khác nhau tuỳ theo kích thước và kiểu dáng viên.
– Trên máy dập viên quay tròn, chày có cấu tạo gồm:
Đầu chày phẳng để tiếp xúc với trục nén, có một cạnh vát tròn để tiếp xúc với cam dẫn hướng.
Cổ chày tròn có đường kính nhỏ hơn đầu chày.
Thân chày hình trụ, trên thân có các chốt định vị chuyển động của thân chày trong trường hợp dập viên không phải là hình tròn hoặc một thân chày mang nhiều đầu dập.
Đầu dập có thể được chế tạo liền hoặc rời với thân chày tùy theo hình dạng kích cỡ của viên yêu cầu. Một thân chày có thể mang một hoặc nhiều đầu dập. Chiều dài đầu dập của chày dưới dài hơn của chày trên.
Khi viên có hình dáng không phải hình trụ tròn, thân chày trên phải được lắp định vị bằng chốt then, đảm bảo chày chỉ được chuyển động trượt tịnh tiến lên xuống mà không được quay tròn.
Khi lắp chày định vị, phải lắp chày trên trước để xác định vị trí của cối. Chày dưới luôn luôn nằm trong cối.
Hình 1.11. Mô hình các cối chày và các mẫu viên tương ứng
Hình 1.12. Bộ cối chày có then định vị
Xát hạt là một quy trình công nghệ nhằm liên kết các tiểu phần rắn lại với nhau thành những khối kết tụ có kích thước tương đối đồng nhất trong khoảng 0,1 ÷ 2,0mm, trong sản xuất viên nén thường dùng hạt có kích thước trong khoảng 0,5 ÷ 1,5mm.
Sự xát hạt nhằm các mục đích chính là tăng lưu tính và khả năng chịu nén của khối bột, như vậy sẽ giúp cho viên có khối lượng đồng nhất và có độ bền cơ học đạt tiêu chuẩn. Sự xát hạt còn giúp tránh được sự phân lớp của khối bột ở các giai đoạn tiếp theo sau khi đã trộn với dược chất, giảm bay bụi và tránh được ô nhiễm chéo trong quá trình sản xuất viên nén.
Trước đây, giai đoạn sản xuất hạt chưa được quan tâm nhiều, các nhà sản xuất chỉ quan tâm đến chất lượng của viên hơn là chất lượng của hạt, thực ra chất lượng của viên luôn luôn phụ thuộc vào chất lượng của hạt. Ngày nay, sự kiểm tra tiêu chuẩn chất lượng của hạt và các kiểm tra kiểm soát trong quá trình tạo hạt phải được thực hiện để đảm bảo quy trình sản xuất luôn luôn ổn định. Chất lượng của hạt ảnh hưởng đến nhiều chỉ tiêu của viên nén như thời gian rã, độ hoà tan, độ cứng, độ mài mòn. Nếu chất lượng hạt không ổn định, sẽ mất rất nhiều thời gian để xử lý các vấn đề nảy sinh trong dây chuyền sản xuất. Thành phần công thức và quy trình xát hạt khác nhau sẽ cho hạt có những tính chất khác nhau.
Kích thước và hình dạng có ảnh hưởng trực tiếp đến khối lượng trung bình của viên nén. Hạt càng lớn và có dạng càng gần hình cầu thì lưu tính càng cao. Tuy nhiên hạt quá lớn sẽ rã khó, nên làm viên khó rã.
Diện tích bề mặt của hạt giữ vai trò quan trọng trong trường hợp dược chất không tan hoặc ít tan trong nước. Trong những trường hợp này, cỡ hạt và đặc biệt là diện tích bề mặt của hạt có ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ hoà tan.
Tỷ trọng ảnh hưởng đến hệ số nén, độ xốp của viên, thời gian rã, độ phóng thích dược chất và hình dạng cảm quan của viên.
Hạt có tỷ trọng lớn, thể chất cứng rắn cần có lực nén lớn để có thể liên kết và biến dạng khi tạo thành viên. Tuy nhiên lực nén cao sẽ tạo viên có thời gian tan rã chậm và khó phóng thích dược chất. Có những trường hợp viên rã ngay nhưng hạt không thể rã được để phóng thích hoạt chất. Hạt chắc cứng ít bị mài mòn, ma sát trong quá trình nén dập cao. Tỷ trọng biểu kiến của hạt được xác định theo phương trình:
M – Khối lượng của hạt; Vb – Thể tích biểu kiến của hạt.
Thể tích chiếm chỗ của khối hạt có thể xác định bằng ống đong có chia vạch: một mẫu thử đã được cân khối lượng chính xác, được cho vào ống đong, sau đó ống được gõ nhẹ cho đến khi không ghi nhận được sự giảm thể tích nữa. Trong trường hợp gõ thủ công phải chuẩn hoá cách gõ, hoặc có thể dùng thiết bị xác định tỷ trọng biểu kiến thiết kế theo mô hình sau:
Hệ số nén C (%)
pb – Tỷ trọng biểu kiến trước khi gõ.
pu– Tỷ trọng biểu kiến sau khi gõ.
Hệ số nén lớn thể hiện tính chảy của hạt kém và ngược lại.
Hình 1.13. Mô hình nguyên tắc hoạt động của thiết bị xác định thể tích biểu kiến
Độ bền và độ xốp của hạt là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến:
– Phân bố cỡ hạt.
– Khả năng nén hạt dính vào nhau: hạt quá cứng sẽ khó dập viên.
Đặc tính chảy của dòng tiểu phân chất rắn chịu tác động lực ma sát, sức căng bề mặt, lực cơ học gây ra bởi sự cài vào nhau giữa các hạt có góc cạnh khác nhau, lực tĩnh điện, lực dính hoặc lực Van der Waals…
Tất cả các lực này có thể ảnh hưởng lên tính chất chảy của hạt. Chúng còn có thể ảnh hưởng lên các tính chất khác của hạt:
– Cỡ hạt và phân bố cỡ hạt.
– Hình dáng hạt.
– Kết cấu hạt hoặc độ thô của hạt.
– Năng lượng bề mặt.
– Diện tích bề mặt.
– Với bột mịn (≤ 150um) lực ma sát và lực Van der Waals chiếm ưu thế.
– Với hạt (≥ 150um) được sản xuất bằng phương pháp xát hạt ướt, lực ma sát thường chiếm ưu thế hơn lực Van Der Waals.
– Khi kích thước của hạt tăng lên các tính chất vật lý, tính chất cơ học và sự sắp xếp của chúng thay đổi theo.
Phương pháp xác định góc nghỉ là phương pháp đơn giản để đánh giá lưu tính một cách gián tiếp. Để thu được kết quả tương đối ổn định cần chuẩn hoá thao tác đổ hạt. Hạt được đổ qua một phễu gắn cố định. Đo đường kính và chiều cao của khối hạt hình chóp từ đó tính được góc a
Phương pháp dập trực tiếp trước đây được hiểu là dập đơn chất, do đó chỉ có những dược chất có tính trơn chảy và tính chịu nén tốt như KBr, KCl, NaCl… được sử dụng để dập trực tiếp. Trên thực tế, các trường hợp dập đơn chất rất khó áp dụng vì viên có thể khó rã, nên không cho tác dụng điều trị tốt. Ngoài ra, có rất nhiều dược chất có liều điều trị rất thấp nên khó có thể điều chế được viên nén mà không thêm tá dược.
Ngày nay, phương pháp dập trực tiếp được hiểu là phương pháp dập viên không qua giai đoạn xát hạt.
a) Ưu điểm của phương pháp
Sản xuất viên nén bằng phương pháp dập thẳng chỉ cần có hai thiết bị căn bản là thiết bị trộn khô và máy dập viên. Theo phương pháp này có thể tiết kiệm được chi phí đầu tư trang thiết bị và cơ sở vật chất, quy trình sản xuất nhanh hơn và tiết kiệm được năng lượng hơn khi sản xuất bằng các phương pháp xát hạt. So với viên được điều chế bằng phương pháp xát hạt ướt, tốc độ phóng thích dược chất của viên nén điều chế bằng phương pháp dập thẳng ít thay đổi theo thời gian bảo quản.
Phương pháp này cũng thích hợp cho những dược chất dễ bị phá huỷ bởi nhiệt.
b) Các vấn đề cần lưu ý trong phương pháp dập thẳng
Lưu tính của khối bột và khả năng kết dính (tính chịu nén) của dược chất và tá dược là hai yếu tố phải được quan tâm hàng đầu trong phương pháp dập thẳng. Các tá dược dùng dập thẳng phải là loại tá dược đa chức năng.
Khối bột dùng trong phương pháp dập thẳng có thể bị tách lớp ở các công đoạn sau khi trộn, dẫn đến không đồng đều hàm lượng, nhất là trong trường hợp viên có hàm lượng nhỏ. Để ngăn ngừa hiện tượng tách lớp có thể chọn tá dược có tỷ trọng và kích thước gần với tỷ trọng và kích thước của dược chất, điều này hầu như khó có thể thực hiện được trong trường hợp viên có hàm lượng thấp vì dược chất phải được nghiền mịn để đảm bảo dược chất phân bố đều trong khối bột ở giai đoạn trộn khô.
Kích thước tiểu phần dược chất. Để tăng tốc độ hoà tan và tăng sinh khả dụng của thuốc viên nén, nhiều dược chất được sản xuất dưới dạng bột siêu mịn, các loai dược chất này có tính chịu nén và lưu tính rất kém do ma sát giữa các tiểu phần lớn.
Tuy nhiên, dược chất được nghiền mịn lại giúp cho sự trộn đều dễ dàng hơn trong trường hợp điều chế các viên có hàm lượng nhỏ.
Rất khó phối hợp đồng đều các chất màu trong phương pháp dập trực tiếp, để khắc phục có thể dùng màu không tan được nghiền đến dạng siêu mịn.
Do có nhiều chất rắn dưới dạng hạt mịn nên thường phải dùng nhiều tá dược trơn hơn các phương pháp xát hạt. Cần xác định cụ thể loại tá dược trơn, tỷ lệ sử dụng và thời gian trộn. Sử dụng ít tá dược trơn sẽ làm viên có sai số hàm lượng và khối lượng, nhiều tá dược trơn làm viên có khuynh huớng mềm. Chỉ nên trộn trong thời gian khoảng 3 ÷ 5 phút và nên trộn sau khi đã trộn tất cả các thành phần khác.
Dược chất dập thẳng. Các dược chất dập thẳng được sản xuất nhằm cải thiện lưu tính và tính chịu nén của dược chất. Các dược chất dập thẳng được cung cấp dưới hai dạng:
– Dạng kết tinh tinh thể lớn. Một vài dược chất có thể được kết tinh dạng tinh thể lớn và có thể dùng dập thẳng như Vitamin C, Aspirin…
– Dược chất được xát hạt sẵn. Dược chất kết tinh dạng Otinh thể lớn có khuynh hướng dòn nên tính chịu nén không cao, để khắc phục một số nhà sản xuất cung cấp nguyên liệu dưới dạng được xát hạt sẵn như:
C 90 (Roche): Vitamin C xát hạt sẵn với 10% tinh bột. C 95 (Roche): Vitamin C xát hạt sẵn với 5% methyl cellulose. C 97 (Takeda): Vitamin C xát hạt sẵn chỉ chứa khoảng 3% tá dược. Acetaminophen dập thẳng (Cornpap): hàm lượng 90%, có tính chịu nén và lưu tính cao. Ibuprofen dập thẳng (Mallinckrodt): hàm lượng 63%.
Tá dược dùng trong phương pháp dập thẳng phải là loại tá dược đa chức năng, ít nhất phải bao gồm chức năng chính là độn, dính, rã... một số tá dược dập thẳng còn có thêm chức năng trơn như tinh bột 1500.
Hình 1.14. Lactose monohydrat dạng kết tinh dùng cho các phương pháp xát hạt
Hình 1.15. Lactose phun sấy dùng cho phương pháp dập thẳng
Bảng 1.2. Một số tá dược dập thẳng thông dụng
Tên thông dụng Tên thương mại Lactose DCL, Tablettose, Fas Flo Lactose Avicel 101, 102 Emcocel Calci sulfat Delaflo Saccharose Dipac Dicalci phosphat Di Tab, Emcompress Sorbitol Sorbitol 1162, 834 Tricalciphosphat Tritab Lactose phun sấy
Phương pháp xát hạt khô là phương pháp điều chế hạt bằng cách nén dược chất và tá dược thành viên hoặc ép thành phiến, sau đó nghiền viên hoặc phiến để thu được hạt.
Phương pháp xát hạt khô được áp dụng cho dược chất dễ hỏng bởi ẩm hoặc nhiệt hoặc cả hai yếu tố này; cũng áp dụng trong trường hợp viên chứa hàm lượng dược chất cao khó áp dụng phương pháp dập trực tiếp.
Hạt sản xuất bằng phương pháp xát hạt khô thường cứng chắc, hình dạng không đồng đều và có nhiều góc cạnh.
Quy trình sản xuất hạt gồm các công đoạn:
– Dược chất được trộn với tá dược dính dạng rắn.
– Hỗn hợp bột được nén thành viên to tạm thời, hoặc ép bằng máy ép.
Nghiền viên tạm thời hoặc khối rắn đến kích thước thích hợp, thêm tá dược trơn bóng và dập thành viên.
Hạt điều chế bằng cách nén viên tạm thời hay bằng máy ép đều không được quá cứng, lực nén tạm thời phải nhẹ hơn lực nén chính thức để hạt còn có thể biến dạng được trong giai đoạn dập chính thức.
10.6.3. Sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt
Trong sản xuất viên bằng phương pháp xát hạt ướt, sự liên kết giữa các tiểu phần rắn để tạo thành hạt kết tụ là do tác động của một pha lỏng được gọi là tá dược dính lỏng.
a) Ưu điểm của phương pháp
– Khả năng kết dính và tính chịu nén của khối bột đạt đến mức tối ưu, quy trình xát hạt ướt tạo ra hạt có kích thước lớn và độ xốp cao, các hạt này sẽ vỡ ra trong quá trình nén nên tạo được những bề mặt mới giúp viên dính chắc hơn ngay cả khi nén với lực nén thấp.
– Lượng tá dược dính cần thiết ít hơn trong phương pháp xát hạt khô nhưng sự liên kết giữa các tiểu phần chất rắn rất tốt.
– Sự phân bố dược chất trong khối hạt đồng nhất nên rất thích hợp cho sản phẩm có hàm lượng hoạt chất thấp, sự phân bố các chất màu cũng đồng đều hơn.
– Tốc độ hoà tan của dược chất khó tan có thể được cải thiện tốt hơn nếu chọn được dung môi và tá dược dính thích hợp.
– Các tính chất vật lý của viên như độ mài mòn, thời gian rã thường ổn định hơn so với viên dập thẳng hoặc xát hạt khô.
b) Nhược điểm
– Phương pháp xát hạt ướt là một quy trình nhiều công đoạn nên cần có nhiều thiết bị và diện tích đủ để thực hiện tất cả các công đoạn của quy trình.
Thời gian thực hiện quy trình thường dài, nhất là giai đoạn tạo hạt và sấy hạt.
Khả năng nhiễm chéo và hao hụt sản phẩm có thể xảy ra do phải di chuyển bán thành phẩm từ khu vực này sang khu vực khác.
Để có thể sản xuất đươc hạt có chất lượng cao, cần phải thẩm định thận trọng ở mỗi công đoạn của quy trình sản xuất hạt. Chất lượng của hạt phụ thuộc vào nhiều yếu tố:
– Độ tan của hỗn hợp bột trước khi xát hạt.
– Kích thước và hình dạng của các tiểu phần dược chất và tá dược.
– Độ nhớt và khả năng kết dính của tá dược dính.
Hình 1.16. Sơ đồ sản xuất viên theo phương pháp xát hạt ướt
Sự xát hạt ướt có thể được thực hiện theo 2 cách:
Trộn tá dược dính dạng rắn vào khối dược chất và các tá dược khác (giai đoạn trộn khô), sau đó phun dung môi để tạo thành khối ẩm.
Phối hợp tá dược dính với dung môi để tạo thành tá dược dính lỏng dạng dung dịch, hỗn dịch hoặc khối nhão, dùng tá dược dính lỏng để làm ẩm khối bột.
c) Các thiết bị dùng trong quy trình xát hạt ướt kinh điển
Giai đoạn trộn khô
Ở giai đoạn trộn khô có thể dùng máy trộn lập phương, máy trộn hình V, máy trộn đinh ốc vô tận.
Hình 1.17. Máy trộn hình V
Hình 1.18. Máy trộn đinh ốc vô tận
Giai đoạn trộn ướt
Các máy dùng để trộn tá dược dính vào khối bột phải có khả năng trộn mạnh như máy trộn hành tinh, máy trộn Z.
Giai đoạn xát hạt: Khối ẩm có thể được tạo hạt bằng máy xát hạt đu đưa hoặc máy ép đùn (extruder).
Nguyên lý hoạt động của máy xát hạt đu đưa là ép khối bột ẩm qua một lưới để tạo thành các hạt có kích thước tương đối bằng nhau và có độ xốp cao.
Máy ép đùn tạo ra các sợi cốm ngắn, do lực ép mạnh nên sợi cốm ít có độ xốp, hạt tạo thành sau giai đoạn sấy sẽ cứng hơn hạt được điều chế bằng máy xát hạt đu đưa.
Hình 1.19. Máy trộn hành tinh
Hình 1.20. Nguyên tắc hoạt động của máy ép đùn
Giai đoạn sấy
Hạt có thể được sấy bằng tủ sấy có dòng khí đối lưu hoặc bằng máy sấy tầng sôi. Hiện nay máy sấy tầng sôi được ứng dụng nhiều do khả năng sấy cao, giảm được thời gian sấy nên có thể tăng năng suất và hạn chế được hư hỏng dược chất.
Giai đoạn rây sửa hạt
Hạt sau khi sấy được làm nhỏ bằng máy xát hạt đu đưa đến kích thước cần thiết sau đó thêm tá dược trơn bóng. Thời gian trộn tá dược không nên dài quá để tránh hạt bị vỡ.
Xát hạt ướt bằng máy trộn và xát hạt cao tốc
Máy trộn và xát hạt cao tốc (high speed mixer = high speed granulator) có thể thực hiện được cả ba công đoạn của quy trình xát hạt ướt là trộn khô, trộn ướt và tạo hạt. Thiết bị gồm một thùng trộn bằng thép, ở đáy thùng trộn có một cánh trộn có chức năng trộn khô và trộn ướt. Khi trộn ướt, tá dược dính được cho vào bằng cách phun hoặc đổ qua một cửa mở trên nắp.
Trên thành thùng trộn có một cánh tạo hạt quay với tốc độ cao, có chức năng cắt khối ẩm thành các hạt có kích thước không đều nhau (trong khoảng 1,4 ÷ 2,4 mm). Khi xát hạt bằng máy xát hạt cao tốc, lượng chất lỏng cần thiết ít hơn so với quy trình xát hạt kinh điển, nên cần phải tăng nồng độ tá dược dính.
Hình 1.21. Máy tạo hạt cao tốc
Hình 1.22. Thùng trộn của máy tạo hạt cao tốc
Hạt điều chế bằng máy tạo hạt cao tốc thường có độ xốp cao hơn các phương pháp kinh điển. Trong sản xuất bằng máy tạo hạt cao tốc, thời gian trộn khô cần được kiểm soát nghiêm ngặt, nếu thời gian trộn quá lâu, kích thước tiểu phần của dược chất và tá dược thay đổi có thể ảnh hưởng đến độ phóng thích dược chất của viên sau này.
d) Xát hạt bằng máy tầng sôi
Trong kỹ thuật tạo hạt bằng máy tạo hạt tầng sôi, sự kết tụ của các tiểu phần và sự sấy xảy ra đồng thời trong cùng một thiết bị và thời gian thực hiện rất nhanh. Hạt được tạo ra bằng máy tạo hạt tầng sôi thường có kích thước rất đồng đều nên không cần qua giai đoạn rây sửa hạt. Hạt có độ xốp và tính chịu nén rất cao. Viên được sản xuất bằng máy tạo hạt tầng sôi thường dễ rã và dễ hoà tan.
Hình 1.23. Nguyên tắc hoạt động của máy tạo hạt tầng sôi
Bằng phương pháp tạo hạt tầng sôi, kích thước của hạt được kiểm soát dễ dàng nên có thể không cần phải qua giai đoạn sửa hạt.
Cùng với những quy định của GMP, sự thẩm định quy trình sản xuất viên nén phải được thực hiện nhằm đảm bảo quy trình sản xuất ổn định, đảm bảo thành phẩm và các bán thành phẩm của từng giai đoạn sản xuất đạt các tiêu chuẩn chất lượng như đã dự kiến. Sự thẩm định quy trình sản xuất viên nén gồm các mục tiêu chính là thiết lập – quản lý hồ sơ, các kiểm tra kiểm soát trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm thành phẩm.
Sự thẩm định quy trình phải được đề cập đến ngay từ giai đoạn nghiên cứu xây dựng công thức (giai đoạn RvàD) và phải được thực hiện tốt ở giai đoạn sản xuất trên quy mô công nghiệp.
Theo FDA, sự đảm bảo chất lượng của sản phẩm bắt nguồn từ các kiểm soát chất lượng thận trọng và có hệ thống ở tất cả các giai đoạn chủ yếu của quy trình sản xuất bao gồm: lựa chọn nguyên liệu, xây dựng và thiết kế mô hình sản xuất, thực hiện các kiểm tra – kiểm soát trong quá trình sản xuất và kiểm tra chất lượng sản phẩm.
Trước khi dập viên, nhân viên đảm bảo chất lượng phải tiến hành kiểm tra tình trạng vệ sinh và nhãn của các thùng nguyên liệu, các thiết bị dùng trong dây chuyền sản xuất phải trong tình trạng vệ sinh sạch sẽ và có phiếu ghi tên sản phẩm, hàm luợng và số lô của sản phẩm sẽ tiến hành.
Khi bắt đầu dập viên tiến hành hiệu chỉnh máy để có thể dập được viên đạt những tiêu chuẩn chất lượng như đã dự kiến trên các chỉ tiêu cảm quan, khối lượng trung bình, độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã. Các viên được dập trong giai đoạn hiệu chỉnh máy phải được để riêng và tiêu huỷ.
Trong giai đoạn dập viên các chỉ tiêu vật lý của viên như hình dạng cảm quan, màu, mùi, độ dày, đường kính, độ mài mòn, độ cứng, sai số khối lượng và thời gian rã sẽ thường xuyên được kiểm tra và ghi thành hồ sơ. Các thử nghiệm kiểm tra trong quá trình dập viên nhằm phát hiện những sự cố xảy ra trong quá trình dập viên. Nguyên nhân của những sự cố thường
gặp là do tình trạng của hạt chưa đạt như sự trộn của các thành phần chưa đồng nhất, tỷ lệ hạt mịn quá nhiều, lưu tính kém, nhiễm chéo, tá dược trơn chưa phù hợp.
Các mẫu sẽ được lấy trong quá trình dập viên, được kiểm tra và quy trình sản xuất sẽ được hiệu chỉnh cho đến khi cho ra sản phẩm đạt yêu cầu. Trong vài trường hợp như sai số khối lượng hoặc thời gian rã không đạt, thì phải loại bỏ tất cả những viên đã dập trước khi phát hiện và sửa chữa. Số lượng mẫu mỗi lần lấy tuỳ thuộc vào cỡ lô và tính chất của sản phẩm. Nếu máy có nhiều cửa ra thuốc, thì các viên ra từ một cửa được xem như một máy độc lập và được kiểm tra riêng.
Thời điểm lấy mẫu tuỳ thuộc vào cỡ lô, thông thường trong sản xuất có thể lấy mẫu như sau:
– Kiểm tra khi bắt đầu dập viên: cảm quan, khối lượng viên, độ dày, đường kính, độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã.
– Kiểm tra cảm quan cách mỗi giờ.
– Kiểm tra độ mài mòn, độ cứng, độ dày, đường kính, khối lượng trung bình và thời gian rã cách mỗi 2 giờ.
– Kiểm tra khi kết thúc dập viên: cảm quan, khối lượng viên, độ dày, đường kính, độ cứng, độ mài mòn và thời gian rã.
Độ đồng nhất và cảm quan viên nén có thể được đánh giá bằng cách quan sát, màu của viên có thể được đánh giá bằng cách so với viên chuẩn.
Sai số độ dày cho phép thường được áp dụng là 5%. Độ dày của viên nén thường thay đổi từ lô sang lô do độ xốp của hạt khác nhau, tốc độ máy dập khác nhau hoặc lực nén trên viên khác nhau.
Khối lượng viên được xác định bằng lượng hạt trong cối trước khi nén. Do đó, nếu cối không được nạp đầy có thể làm viên không đủ khối lượng. Tuy cối có một thể tích nhất định, nhưng vẫn có thể xảy ra hiện tượng viên chênh lệch khối lượng nếu hạt có phân bố kích thước rộng.
Kích thước hạt cần phù hợp với đường kính của cối, nguyên tắc chung là viên lớn dùng hạt lớn và viên nhỏ dùng hạt nhỏ. Sự chảy không đều của hạt là một nguyên nhân gây ra chênh lệch khối lượng.
Độ cao của chày dưới không bằng nhau cũng là một nguyên nhân làm cho khối lượng viên không đồng nhất do lượng hạt nạp vào cối không đồng nhất.
Khắc phục: Thêm tá dược trơn. Chọn lại hạt, loại bỏ bớt hạt quá mịn và quá to. Sửa lại chày.
Viên dính chày hoặc máy khó đẩy viên ra do nguyên nhân chính là thiếu tá dược trơn, có thể khắc phục bằng cách:
– Thêm tá dược trơn.
– Dùng tá dược trơn hữu hiệu hơn (ví dụ Aerosil).
– Rây tá dược trơn qua rây mịn trước và trộn tá dược trơn với một ít bột mịn trước khi trộn vào khối hạt.
– Giảm kích thước của hạt.
– Tăng hàm ẩm của khối hạt.
Các tá dược trơn bóng nóng chảy ở nhiệt độ cao cũng là một nguyên nhân gây dính viên vào chày, trong trường hợp này phòng dập viên phải có nhiệt độ thấp và nên vận hành máy ở tốc độ chậm.
Đứt chỏm là hiện tượng phần trên của viên bị đứt rời ra ngay sau khi dập. Nguyên nhân thường do khối không khí trong hạt bị nén mạnh nhưng không thoát ra được và tạo thành một lớp đệm không khí, lớp đệm này trương nở nhanh ở thời kỳ giải nén. Hiện tượng này thường gặp khi khối hạt có quá nhiều bột mịn hoặc khoảng cách giữa chày và cối quá nhỏ (chày và cối mới đưa vào sử dụng).
Các nguyên nhân khác có thể gây nên hiện tượng đứt chỏm là do thiếu tá dược trơn hoặc hàm ẩm của hạt quá cao.
Bong mặt là hiện tượng một phần trên của viên bị tách rời ra, sự bong mặt có thể xảy ra do các nguyên nhân giống như trường hợp đứt chỏm. Để khắc phục sự cố đứt chỏm có thể:
– Thay đổi quy trình xát hạt.
– Tăng lượng tá dược dính.
– Thêm tá dược dính khô như tinh bột tiền gelatin hoá, PVP, gôm arabic…
– Thay đổi tỷ lệ (tăng hoặc giảm) hoặc thay tá dược trơn bóng.
Viên mẻ cạnh có thể do chày quá mòn nên viên bị mẻ quanh gờ viên (cạnh viên không sắc) hoặc do viên chưa lên khỏi mặt cối đã bị hất ra khỏi máy (do phễu tiếp liệu của máy dập viên tâm sai hoặc thanh gạt trên máy xoay tròn).
Nứt viên là hiện tượng viên bị nứt ngang trên bề mặt viên, nguyên nhân thường do viên dãn nở mạnh ở thời kỳ giải nén.
Các biện pháp sau đây có thể áp dụng để tránh hiện tượng nứt viên hoặc mẻ cạnh:
– Sửa lại mặt chày.
– Giảm lượng bột mịn trong khối hạt.
– Giảm kích thước hạt.
– Thay chày đã bị mòn quá nhiều.
– Thêm tá dược dính dạng khô.
Hình 1.24. Viên mẻ cạnh (trái) và viên đứt chỏm (phải)
Dính chày là hiện tượng một phần hạt từ viên bị tách ra khỏi viên và dính chặt vào chày khi xả nén.
Có thể gây hiện tượng dính viên là do mặt chày bị rỗ, tá dược dính thiếu, hàm ẩm của hạt quá cao, các thành phần của cốm có nhiệt độ nóng chảy thấp. Có thể được khắc phục bằng cách sấy hạt kỹ hơn hoặc thêm tá dược hút (nhôm hydroxyd, cellulose vi tinh thể), sửa lại mặt chày hoặc đánh bóng mặt chày bằng dầu parafin.
Bao viên là quá trình bồi đắp lên viên nhân các chất bao thích hợp như đường, các polyme hoặc các tá dược khác, đôi khi trong lớp bao có thể chứa dược chất.
Bao viên nén công đoạn cuối cùng trong các quy trình sản xuất viên nén, thường là công đoạn bổ sung để nâng cao chất lượng của sản phẩm, tuy nhiên trong nhiều trường hợp, công đoạn này quyết định chất lượng của sản phẩm, ví dụ như trong trường hợp viên bao tan trong ruột hoặc viên tác dụng kéo dài.
Trong công nghiệp dược phẩm bao viên nhằm các mục đích sau:
– Bảo vệ dược chất khỏi các yếu tố bất lợi của môi trường xung quanh như độ ẩm, không khí, ánh sáng nên làm tăng độ ổn định của dược chất có trong viên nén. – Che giấu mùi vị khó chịu của dược chất. – Giúp bệnh nhân dễ nuốt viên hơn. – Giúp phân biệt được các sản phẩm viên khác nhau qua màu sắc, hình dạng. – Tăng độ bền cơ học để viên có thể chịu được những tác động vật lý trong các giai đoạn đóng gói, vận chuyển, đồng thời có thể tránh được nhiễm chéo trong sản xuất, đóng gói do viên mài mòn, bay bụi…
Cải thiện hình thức cảm quan của viên nén, đặc biệt là trong trường hợp viên nén có những đốm, vết như trong trường hợp dập các viên từ các cao dược liệu.
– Trong các dạng thuốc đa thành phần, kỹ thuật bao có thể giúp tránh được tương kỵ giữa các thành phần dược chất. Trong trường hợp này, các hạt chứa các dược chất khác nhau được bao trước khi dập thành viên hoặc đóng vào nang cứng.
– Cải thiện sinh khả dụng viên nén bằng cách điều chỉnh vị trí tác động (viên bao tan trong ruột), điều chỉnh tốc độ phóng thích dược chất (viên phóng thích kéo dài)…
Trong công nghệ sản xuất dược phẩm có bốn kỹ thuật căn bản được sử dụng để tạo màng bao là: bao đường, bao phim, vi nang hoá và bao dập.
Trong phạm vi chương này chỉ đề cập đến hai kỹ thuật thông dụng nhất là bao đường và bao phim.
Công nghệ bao đường đã được sử dụng từ rất lâu trong công nghiệp thực phẩm và là công nghệ bao viên kinh điển nhất trong sản xuất dược phẩm.
Mặc dù đã có nhiều nỗ lực nhằm cải tiến và tự động hoá thiết bị, tuy nhiên chất lượng viên bao đường vẫn phụ thuộc rất lớn vào tay nghề và sự khéo léo của người thực hiện quy trình bao, nên nhiều nhà sản xuất vẫn xem bao đường là một nghệ thuật hơn là một kỹ thuật.
Với sự phát triển mạnh mẽ của kỹ thuật bao phim, bao đường ngày càng ít được quan tâm nhưng nhiều nhà sản xuất trên thế giới vẫn duy trì viên bao đường vì nhiều lý do:
– Bao đường sử dụng các nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm và chất lượng ổn định. – Thiết bị đơn giản, dễ lắp đặt, dễ vận hành. – Quy trình bao đường thường không quá phức tạp và không phải kiểm tra chặt chẽ các thông số như trong quy trình bao phim.
Tuy nhiên quy trình bao đường có vài nhược điểm:
– Kích thước và khối lượng của viên có thể tăng đến 50÷100% nên không phù hợp đối với viên nhân có hàm lượng hoạt chất cao hoặc có khối lượng lớn. – Lớp bao đường khá dòn nên dễ bị mẻ nếu bảo quản và vận chuyển không thích hợp. – Quy trình bao khó tự động hoá, phụ thuộc phần lớn vào kỹ năng của người thực hiện quy trình bao.
Các loại đường:
Đường saccharose là nguyên liệu chính trong sản xuất viên bao đường. Đường saccharose rất ít hút ẩm và là nguyên liệu rất dễ tan trong nước, cho dung dịch có nồng độ rất cao. Độ tan của đường saccharose tăng theo nhiệt độ. Độ nhớt của đường giảm ở nhiệt độ cao. Sirô đường ở nồng độ từ 65% hoặc thấp hơn không bị kết tinh ở nhiệt độ thường. Dung dịch đường ở nồng độ trong khoảng 50 ÷ 60% (độ nhớt thấp hơn 2 poise) được xem là phù hợp nhất khi bao bằng sirô nguội.
Đường saccharose có thể bị thuỷ phân thành các đường nghịch chuyển là glucose và fructose. Sự thủy phân xảy ra nhanh khi có các điều kiện thuận lợi sau:
– Nhiệt độ cao. – pH nhỏ hơn 6,0.
– Sự hiện diện của các cation hoá trị 2 hoặc 3.
Đường nghịch chuyển là nguyên nhân làm viên không khô trong quá trình bao đường.
Sự kết tinh của đường. Đường có thể bị kết tinh khi dung dịch đương đạt đến trạng thái quá bão hoà. Hệ số kết tinh được biểu thị theo công thức:
Đối với đường saccharose, sự kết tinh bắt đầu xảy ra khi Cs > 1,23; trong trường hợp có hạt mồi, sự kết tinh có thể xảy ra với Cs thấp hơn (khoảng 1,06). Trong kỹ thuật bao đường, điều quan trọng nhất là đường phải không được kết tinh trước khi đổ vào khối viên, nhưng phải được kết tinh nhanh và hoàn toàn sau khi được phân tán đều trên toàn bộ khối viên. Sự kết tinh của đường từ sirô có thể chậm nếu có sự hiện diện của đường khác như glucose, lactose, đường nghịch chuyển, oligosaccharid.
Lactose. Do độ tan kém, nên lactose ít được dùng riêng rẽ mà thường phối hợp với đường saccharose.
Maltitol. Maltitol là một đường bán tổng hợp có thể dùng để bao viên nén và được dùng dưới dạng dung dịch. Maltitol tan rất tốt trong nước, có thể đạt đến nồng độ 77% ở 20oC. Dung dịch maltitol có độ nhớt thấp nên có thể thực hiện bao đường bằng phương pháp phun.
Maltitol có độ ngọt gần bằng với đường saccharose (khoảng 95% so với sirô), không có tác dụng gây xổ và chỉ có khoảng 50% bị thuỷ phân bởi dịch tiêu hoá nên đây là dạng viên bao thích hợp với bệnh nhân kiêng đường.
Sorbitol. Sorbitol có thể tan được trong nước cho dung dịch có nồng độ cao hơn cả đường saccharose. Sorbitol rất hút ẩm nên viên có khuynh hướng mềm và giảm độ bền cơ học sau thời gian bảo quản nên cần phải có lớp bao chống ẩm tốt.
Xylitol. Xylitol có độ tan cao hơn cả đương saccharose ở nhiệt độ cao hơn 30oC. Lớp bao xylitol có khuynh hướng dòn, có thể khắc phục bằng cách thêm 2% gôm arabic. Lớp bao xylitol có tính thấm ẩm và khí rất thấp nhưng tan rất nhanh khi tiếp xúc với dịch tiêu hoá hoặc môi trường thử.
Mannitol. Ít được sử dụng trong bao đường do độ tan rất kém, chỉ có thể dùng dưới dạng hỗn dịch.
– Tá dược độn: calci carbonat, talc, titan dioxyd…
– Chất màu.
– Chất tạo phim: gôm, gelatin, dẫn chất cellulose, dẫn chất của acid methacrylic.
– Chất chống dính: talc.
– Chất diện hoạt: gây thấm giúp cho dịch bao bám đều vào viên nhân và giúp các tiểu phân rắn phân tán tốt trong dịch bao.
Quy trình bao đường gồm nhiều công đoạn, mỗi công đoạn có một mục đích khác nhau:
Bao bảo vệ (= bao cách ly)
Hầu hết các viên nén đều có một độ xốp nhất định nên dễ hút ẩm, ngoài ra viên nén thường được thiết kế sao cho có thể rã rất nhanh trong môi trường nước, nên viên cần được cách ly bằng một lớp bao không thấm nước để tránh viên bị hỏng ở các giai đoạn bao kế tiếp.
Lớp bao bảo vệ có thể được thực hiện bằng phương pháp tưới các dung dịch polyme lên bề mặt viên. Các chất bao bảo vệ thường dùng là shellac, zein, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC). Các chất này có thể được pha với nồng độ 15 ÷ 30%.
Shellac là chất bao bảo vệ được dùng rộng rãi nhất, nhưng có khả năng polyme hoá chậm nên làm viên rã chậm hoặc hoà tan chậm sau thời gian bảo quản. Hiện tượng này có thể được khắc phục bằng cách dung hỗn hợp PVP–shellac.
Lớp bao bảo vệ phải thật mỏng để không làm viên thay đổi độ rã và độ hoà tan.
Khi dịch bao bảo vệ được thêm bằng cách tưới, cần cho thêm talc để các viên không bị dính đôi hoặc dính lại thành khói, tuy nhiên nếu dùng nhiều bột talc các lớp bao đường ở các công đoạn kế tiếp sẽ khó dính.
Khi cần điều chế viên bao đường tan trong ruột, lớp bao bảo vệ trở thành lớp bao chức năng bằng cách sử dụng các polyme không tan trong môi trường acid như CAP, HPMCP, PVAP, Eudragit L, Eudragit S…
Bao lót (= bao nền)
Bao lót là công đoạn quan trọng trong quy trình bao đường. Mục đích của giai đoạn này là làm tròn các góc cạnh và để viên nhân đạt đến khối lượng cần thiết.
Nguyên liệu dùng bao lót là các chất rắn như talc, calci carbonat, kaolin, calci sulfat, titan dioxyd..
Để tăng độ kết dính của sirô và làm cho lớp bao có độ bền cao nên thêm một lượng nhỏ chất tạo phim như gôm arabic, gelatin, các dẫn chất cellulose.
Ở giai đoạn này, quan trọng nhất là lớp bao phải phủ hết các góc cạnh của viên. Để có thể phủ hết các góc cạnh thì hình dạng của viên nhân rất quan trọng, viên càng lồi càng dễ bao.
Sự bao lót có thể được thực hiện theo một trong hai cách: thêm tá dược dính và rắc bột liên tục hoặc điều chế thành hỗn dịch các chất rắn trong tá dược dính.
Phương pháp thêm tá dược dính – bột luân phiên là phương pháp kinh điển nhất nhưng tương đối khó thực hiện. Phương pháp này đòi hỏi phải có sự cân bằng nhất định giữa lượng tá dược dính và lượng bột được thêm vào. Phương pháp này làm tăng khối lượng viên rất nhanh nhưng đoi hỏi phải có sự khéo léo và khó có thể tự động hoá quy trình.
Phương pháp bao bằng hỗn dịch cho phép kiểm soát quy trình dễ dàng hơn và có thể được thực hiện bởi nhân viên ít thành thạo và có thể tự động hoá dễ dàng nhưng khối lượng viên tăng rất chậm, thời gian bao rất lâu.
Bao nhẵn (Grossing osmoothing)
Mục đích của giai đoạn này là làm cho bề mặt viên thật láng trước khi bao màu. Nếu lớp bao đạt được ở giai đoạn bao lót đã láng thì giai đoạn này có thể bỏ qua. Tùy theo độ nhẵn mong muốn, lớp bao láng có thể là sirô hoặc sirô có pha thêm titan dioxyd để tạo độ đục, hoặc thêm chất màu để tạo màu nền.
Bao màu (Color coating)
Bao màu là giai đoạn quan trọng nhất trong quy trình điều chế viên bao, quyết định hình dạng cảm quan của viên. Tá dược màu có thể được hoà tan hoặc phân tán vào trong sirô.
Kỹ thuật bao màu bằng dung dịch các chất màu tan thường khó thực hiện hơn bao màu bằng hỗn dịch, thời gian bao màu bằng dung dịch màu tan thường mất khoảng 2 ÷ 3 ngày. Nếu bao nhanh quá, màu sẽ phân tán không đồng đều trên viên làm viên có đốm hoặc có sọc do sự di chuyển của chất màu (loang màu) trong quá trình sấy. Ngoài ra, màu tan thường kém bền dưới tác động của ánh sáng.
Để bao bằng dung dịch màu, thường phải bồi từng lớp mỏng dung dịch màu với nồng độ màu tăng dần cho đến khi đạt được màu mong muốn. Mỗi đợt thêm chất màu chỉ được thêm một lượng nhỏ, cho nồi quay để màu bám đều và sấy nhẹ để tránh sự loang màu. Nên dùng dung dịch màu có nồng độ chất màu thấp và bao nhiều lần để lớp màu bám đều cho đến khi đạt đến màu cần thiết, đôi khi phải bao đến khoảng 50 ÷ 60 lớp màu.
Phương pháp bao bằng dung dịch màu có thể tạo ra viên có bề mặt sáng hơn khi được bao bằng hỗn dịch. Tuy nhiên nếu kỹ thuật bao không tốt có thể xảy ra các hiện tượng:
– Màu không đều trên mỗi viên: nguyên nhân là do nhiệt độ sấy quá cao (hiện tượng loang màu) hoặc quá thấp.
– Màu không đều giữa các viên: do sự phân bố chất bao không đồng nhất do sự đảo trộn không đều.
– Màu không đều giữa các lô do lượng chất màu giữa các lô không giống nhau.
– Kỹ thuật bao bằng hỗn dịch các chất màu không tan được phân tán trong sirô có ưu điểm là hạn chế được sự loang màu khi sấy viên, thời gian bao nhanh hơn và màu không tan ít bị phai hơn màu tan khi tiếp xúc với ánh sáng.
Trong phương pháp này chỉ dùng một hỗn dịch màu có nồng độ duy nhất trong quá trình bao, có thể thêm titan dioxyd để điều chỉnh cường độ màu. Độ đồng nhất của màu có thể đạt được sau khoảng 8 ÷ 10 lần tưới dịch, sau đó có thể thêm khoảng 5 ÷ 7 lớp để làm láng bề mặt.
Ưu điểm:
– Sự phân bố màu trên viên đồng nhất hơn so với bao bằng dung dịch, không có hiện tượng loang màu.
– Sự phân bố màu giữa các lô tốt hơn.
– Giảm độ dày của lớp bao màu.
– Giảm thời gian thực hiện của toàn bộ quy trình.
Nhược điểm:
– Lớp bao màu không sáng như trong trường hợp bao bằng màu tan.
– Nếu bao quá nhanh sẽ làm mặt viên không láng.
Phải luôn luôn đảm bảo hỗn dịch màu được phân bố đồng nhất, nếu không sẽ có hiện tượng màu lốm đốm.
Đa số các màu không tan có tính acid, nếu nấu sirô màu ở nhiệt độ quá cao đường saccharose sẽ bị thuỷ phân thành đường nghịch chuyển.
Bao bóng (Glossing polishing)
Viên sau khi được bao màu thường có bề mặt không sáng, giai đoạn đánh bóng giúp cho màu sắc trên viên trở nên sáng hơn.
Các nguyên liệu dùng trong giai đoạn bao bóng có thể là sáp ong, sáp carnauba; các chất này có thể được pha trong dung môi hữu cơ hoặc điều chế thành khối nhão trong cồn hoặc dùng dưới dạng bột mịn phân tán đều trong khối viên trước khi sấy. Viên có thể được đánh bóng trong nồi bao viên sạch hoặc nồi đánh bóng có lót nỉ. Trước khi đánh bóng viên cần được sấy nhẹ qua đêm để loại hoàn toàn ẩm trong viên.
Trong sản xuất viên bao đường, dịch bao được cho vào bằng cách tưới lên khối viên đang chuyển động với một lượng đã được tính toán trước, sao cho vừa đủ làm ướt khối viên. Do sirô là một chất lỏng khó bay hơi, nên sự phân tán đồng nhất các lơp bao là do các viên cọ xát vào nhau khi đảo trộn để phân phối dịch bao. Trong trường hợp này không nhất thiết tất cả các viên phải di chuyển qua vùng tưới dịch. Sự đồng nhất của lớp bao chịu tác động của các yếu tố sau:
– Dịch bao phải còn tồn tại ở thể lỏng trong một thời gian ngắn sau khi tất cả các viên đã được thấm ướt.
– Lượng dịch bao mỗi lần tưới phải đủ để làm ướt khối viên, như vậy lượng dịch bao phải tăng dần phù hợp với sự tăng khối lượng viên dần dần trong quy trình bao.
– Nồi bao phải có hình dạng và chuyển động sao cho khối viên được đảo đều, hạn chế các điểm chết trong khối viên. Nếu nồi không có cánh đảo thì phải dùng tay đảo để khối viên được chuyển động đều, nhất là sau mỗi lần tưới dịch bao.
Có thể cải tiến kỹ thuật bao đường bằng cách dùng súng phun dịch bao, cần lưu ý là các giọt sirô phun ra không được quá mịn và dãy phun quá rộng sẽ làm ướt nồi bao nhiều hơn là làm ướt khối viên. Hệ thống phun dịch tốt nhất trong trường hợp bao đường là hệ thống phun không dùng khí nén.
Nồi bao được chế tạo bằng thép không gỉ, hoặc bằng đồng. Hiện nay, chỉ sử dụng nồi bao bằng thép không gỉ, nồi bao bằng đồng chỉ thích hợp trong trường hợp không có hệ thống thổi khí, khi đó nhiệt được cung cấp qua thành nồi. Nồi có hình cầu hơi dẹp, hình quả lê hoặc hình nhiều góc cạnh. Nồi được lắp nghiêng một góc khoảng 30o, được gắn với một động cơ điện quay với tốc độ 8÷30 vòng/phút. Nồi có hệ thống thổi khí có thể gia nhiệt để cung cấp khí nóng khi cần thiết để sấy viên. Khí thải được thoát ra ngoài tự do hoặc được hút ra bằng hệ thống hút khí. Hệ thống hút khí cũng được sử dụng để hút bụi từ viên ở giai đoạn đầu trước khi tưới dịch bao.
Nồi bao kinh điển có khả năng sấy thấp. Các nồi bao cải tiến có thể có hệ thống phun dịch bao và hệ thống thổi khí nóng được đưa thẳng vào giữa khối viên, giúp cho dịch bao và không khí nóng tiếp xúc đều với khối viên.
Hình 2.1. Nồi bao kinh điển với hệ thống thổi và hút khí.
Hình 2.2. Sơ đồ nguyên tắc hoạt động của nồi bao cải tiến
a) Các sự cố liên quan chất lượng viên nhân
Bao đường là một quy trình kéo dài thời gian và trong quá trình bao các viên phải chịu những tác động cơ học mạnh, do đó, viên nhân phải đủ cứng, độ mài mòn thấp và không bị mẻ vỡ. Các mảnh vỡ hoặc bụi thuốc thôi ra từ viên nhân có thể bám lên bề mặt viên và làm cho cả lô viên nhân bị hỏng.
b) Các sự cố liên quan đến dịch bao và quy trình bao
Mẻ lớp bao
Lớp bao đường thường rất dòn và có thể bị mẻ nếu có những va chạm mạnh, để tránh hiện tượng mẻ cạnh có thể làm cho lớp bao bớt dòn bằng cách cho thêm polyme vào sirô ở các giai đoạn bao. Các polyme có thể dùng gồm gôm arabic, gelatin, dẫn chất cellulose, PVP. Lớp bao chứa nhiều chắt rắn không tan (tá dược độn, chất màu…) cũng làm viên dễ bị mẻ cạnh trong quá trình bảo quản.
Nứt lớp bao
Nguyên nhân chính là do viên trương nở trong trời gian bao và ngay sau khi hoàn tất mẻ bao. Sự trương nở có thể là do viên hút ẩm hoặc do viên trương nở sau thời kỳ giải nén (hiện tượng thường gặp với viên ibuprofen).
Hiện tượng này có thể được khắc phục bằng cách bao cách ly viên với các polyme ít thấm ẩm hoặc không thấm ẩm; với các viên có tính chịu nén thấp, cần phải bảo quản viên một thời gian trước khi bao viên.
Lớp bao không khô
Nếu lớp bao không khô dù đã sấy thật kỹ, nguyên nhân có thể do có nhiều đường nghịch chuyển trong dung dịch sirô. Lượng đường nghịch chuyển có trong sirô không nên quá 5%. Nguyên nhân sinh ra đường nghịch chuyển có thể là do sirô được bảo quản quá lâu trước khi bao. Một nguyên nhân khác là do sự nấu lại sirô trong trường hợp đường kết tinh. Sirô đã được pha màu không tan không nên bảo quản quá lâu, vì các màu không tan thường có tính acid, nên tạo điều kiện cho phản ứng thuỷ phân xảy ra nhanh.
Viên dính đôi
Nguyên nhân chính là do hình dạng viên không phù hợp. Diện tích tiếp xúc giữa các viên phải rất nhỏ. Các viên dùng trong bao đường nên là viên có hai mặt lồi.
Màu không đều
Sự phân bố không đồng đều của các chất màu có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau:
– Sự phân bố dịch bao không đồng đều trên viên: nguyên nhân chính là do lượng dịch bao màu mỗi lần thêm không đủ để làm ướt và bao phủ toàn bộ khối viên, hoặc do khối viên không được đảo trộn đều nên dịch bao màu không phân bố đồng nhất. – Sự loang màu khi bao bằng dung dịch màu tan. – Lớp bao lót không nhẵn dẫn đến độ dày của lớp bao màu trên viên không đồng đều hậu quả là tạo ra những đốm có cường độ màu khác nhau. – Lượng dịch bao màu mỗi lần tưới quá nhiều, gây hiện tượng lớp sau hoà tan lớp trước (các lớp bao màu đã khô tái hoà tan trong dịch bao màu vừa mới thêm), lớp bao màu sẽ có nhiều đốm hoặc màu bị loang. – Sấy quá khô sau mỗi lần thêm dịch bao màu sẽ làm dịch bao màu không nhẵn tạo cảm giác cường độ màu không đồng đều tại mọi điểm trên viên.
Sự phân bố không đồng đều của lớp màu dễ phát hiện khi sử dụng màu đậm. Để đảm bảo độ đồng nhất màu giữa các lô, cần lưu viên mẫu để so màu và bao cho đến khi màu của viên giống như màu của viên mẫu.
Nổi hạt (Blooming) hoặc thấm ẩm (Sweating)
Nếu viên không được sấy kỹ trước khi bao, lượng nước còn lại trong viên có thể khuếch tán ra ngoài lớp bao. Nếu hàm ẩm trong viên thấp, lượng nước thoát ra có thể làm mờ lớp bao; nếu hàm ẩm trong viên cao, lượng nước khuếch tán có thể kết tụ thành hạt trên bề mặt viên, các viên này có thể dính nhau sau một thời gian bảo quản trong bao bì kín. Hiện tượng thấm ẩm có thể được khắc phục bằng cách sấy viên kỹ trước khi đánh bóng.
Mặt viên có vân (Marbling)
Mặt viên bao thành phẩm có vân có thể do lớp sáp trên viên không được phân bố đồng đều, để tránh hiện tượng này cần phải đảo viên và cung cấp nhiệt đầy đủ trong quá trình đánh bóng. Một nguyên nhân khác gây ra hiện tượng có vân là do lớp bao màu không đủ nhẵn nên lớp bao bóng không đồng nhất độ dày.
Bao phim là quá trình phủ một lớp màng mỏng lên chất rắn. Lớp bao trên các sản phẩm bao phim thường rất mỏng chỉ vào khoảng 10÷200 m. Các chất rắn có thể là các viên nén, vi hạt, cốm hoặc các tinh thể dược chất.
Ưu điểm của quy trình bao phim:
– So với viên bao đường, lớp bao phim thường rất mỏng khoảng 10÷100m, nên khối lượng viên chỉ tăng khoảng 2÷5%. – Thời gian bao nhanh hơn. – Hiệu quả và năng suất cao hơn. – Có thể sử dụng các công thức bao và quy trình bao phù hợp để cải thiện sinh khả dụng của thuốc. – Quy trình có thể tự động hoá dễ dàng. – Là phương thức thích hợp để điều chế viên tan trong ruột, viên tác dụng kéo dài.
Quy trình bao phim có thể được thực hiện bằng phương pháp tưới hoặc phun, hiện nay chỉ áp dụng phương pháp phun dịch bao.
Trong phương pháp phun, các chất bao tạo thành những giọt tụ rất nhỏ, các giọt chất bao thấm ướt bề mặt viên và kết tụ lại thành lớp phim khi dung môi bay hơi. Trong kỹ thuật bao phim cần điều chỉnh các thông số sao cho đạt được cân bằng giữa tốc độ phun dịch bao và quy trình sấy để các giọt chất bao có thể khô ngay sau khi thấm ướt bề mặt viên.
Do sự bay hơi dung môi xảy ra nhanh chóng ngay khi các giọt chất bao bám đều vào viên, nên sự phân bố chất bao vừa phụ thuộc vào sự đảo trộn của nồi vừa phụ thuộc vào cách phun dịch bao đồng nhất hay không. Trong bao đường sự phân bố chất bao chỉ phụ thuộc chủ yếu vào sự đảo trộn để dịch bao chuyển từ viên ướt sang viên khô cho đến khi cả khối viên ướt đều, nên không cần thiết tất cả các viên nhân phải di chuyển qua vùng tưới dịch bao. Trong bao phim, sự sấy khô phải đủ để viên khô ngay, nếu có sự di chuyển dịch bao chưa khô từ viên này sang viên khác sẽ gây nên hiện tượng viên bị lóc vỏ cam hoặc rỗ mặt, nên cần thiết tất cả các viên nhân phải di chuyển ngang qua vùng phun dịch bao.
Các quy trình bao phim thường được xem là quy trình liên tục, do chất bao được phun liên tục từ khi bắt đầu cho đến khi kết thúc. Tuy nhiên, đây là một quy trình gián đoạn, bởi vì chỉ có một phần của khối viên nhân di chuyển ngang qua vùng phun dịch bao, tiếp sau đó là giai đoạn sấy viên trước khi viên di chuyển đến vùng phun.
Bao phim bằng dung dịch polyme là phương pháp đã được ứng dụng từ rất lâu. Các polyme được hoà tan trong dung môi hữu cơ như aceton, isopropanol, cồn, methyl chlorid.
Quá trình hình thành lớp phim từ dung dịch polyme phụ thuộc rất lớn vào tốc độ bay hơi của dung môi. Hai yếu tố chính ảnh hưởng đến tốc độ bay hơi của dung môi là nhiệt hoá hơi của dung môi và điều kiện sấy của quy trình bao. Quá trình bay hơi của dung môi xảy ra ngay từ khi giọt chất lỏng ra khỏi đầu phun dịch bao, giọt chất lỏng sẽ co thể tích ngay trước khi tiếp xúc với viên và độ nhớt của dung dịch polyme sẽ tăng lên. Khi tiếp xúc với viên, dung môi tiếp tục bay hơi với tốc độ chậm hơn, được kiểm soát bởi sự khuếch tán của dung môi qua màng polyme, các phân tử polyme sắp xếp lại với nhau tại điểm hoá rắn. Sau khi hoàn tất mẻ bao, dung môi vẫn tiếp tục bay hơi với tốc độ chậm trong một khoảng thời gian dài. Tốc
độ bay hơi trong giai đoạn này phụ thuộc vào các khoảng trống giữa các phân tử polyme (được gọi là thể tích tự do).
Trong quá trình bay hơi chậm này, thể tích tự do giảm dần và nhiệt độ hoá kính của polyme tăng dần. Cuối cùng thể tích tự do giảm đến mức dung môi không còn bay hơi được nữa. Để loại được toàn bộ dung môi cần phải sấy sản phẩm ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ hoá kính của polyme, điều này hoàn toàn không thể thực hiện được vì nhiệt độ hoá kính của các chất bao khá cao, ví dụ nhiệt độ hoá kính của HPMC có thể lên đến 180 ÷ 200oC.
Bao phim bằng hỗn dịch polyme là phương pháp bao dùng hệ phân tán polyme trong nước. Để tạo được màng phim, các tiểu phần polyme phải được kết tụ thành một lớp liên tục. Sự sấy có thể loại được dung môi dễ dàng, nhưng để tạo được màng phim liên tục cần có thời gian dài hơn.
Sự tạo phim từ hỗn dịch polyme gồm các giai đoạn:
– Các tiểu phần chất rắn tiến đến gần và tiếp xúc với nhau. – Áp suất mao quản được hình thành ở các khe giữa các phân tử polyme, khi áp suất mao quản lớn hơn lực đẩy giữa các tiểu phần polyme sẽ làm cho các tiểu phần polyme biến dạng – Các tiểu phần polyme liên kết với nhau tạo thành màng liên tục.
Quá trình tạo màng phụ thuộc rất lớn vào các điều kiện bao. Sự kết tụ của các tiểu phần polyme có trong hỗn dịch phụ thuộc rất lớn vào thể tích tự do. Nhiệt độ sấy trong quá trình bao phải cao hơn nhiệt độ hoá kính của polyme (hoặc hỗn hợp polyme – chất hoá dẻo).
Nồi bao hoặc thiết bị bao tầng sôi Hệ thống cung cấp và xử lý không khí Thùng chứa và khuấy trộn dịch bao Hệ thống bơm dịch bao Hệ thống phun dịch bao
a) Nồi bao kinh điển
Nồi bao đã được dùng để bao phim từ rất lâu bằng cách thêm hệ thống phun dịch và cải tiến hệ thống sấy viên, tuy nhiên khi ứng dụng trong bao phim, nồi bao kinh điển có ba nhược điểm chính:
– Sự sấy khô chỉ được thực hiện trên bề mặt khối viên; do cấu tạo của nồi, luồng khí nóng không thể đi xuyên vào trong khối viên, nên hiệu quả sấy rất kém. Do đó, trong bao phim, nồi bao đường không thể áp dụng để bao với dung môi nước. – Khả năng đảo trộn rất kém, có nhiều điểm chết (các vị trí viên không được đảo trộn đều), nhược điểm này được khắc phục bằng cách đảo bằng tay trong trường hợp bao đường, nhưng khó khắc phục trong bao phim. – Sự mất cân bằng giữa luồng khí vào và khí thoát do luồng khí nóng cung cấp vào nồi và khí thoát đều lưu thông qua từ một cửa, vừa làm cho hiệu quả sấy kém, đồng thời làm dung môi thoát ra khu vực bao viên gây ô nhiễm.
b) Hệ thống nồi bao đục lỗ (Perforated pan system)
Nồi bao được cấu tạo gồm ba phần, hai phần hình côn ở hai bên, phần giữa hình trụ được đục lỗ. Nồi được quay trên một trục nằm ngang với tốc độ khoảng 3 ÷ 30 vòng/phút.
Hình 2.3. Thiết kế của nồi bao đục lỗ
Hình 2.4. Sự di chuyển của luồng không khí sấy viên trong nồi bao đục lỗ
c) Hệ thống bao tầng sôi
Hệ thống tầng sôi đã được sử dụng để sấy và tạo hạt trong công nghiệp dược phẩm. Sau này được cải tiến thành hệ thống bao bằng cách thiết kế thêm đầu phun dịch bao. Tuỳ theo vị trí đầu phun dịch bao, các hệ thống tầng sôi gồm ba loại: kiểu phun từ trên xuống, kiểu phun từ dưới lên và kiểu phun tiếp tuyến.
Kiểu phun từ trên xuống: thiết kế căn bản của hệ thống này tương tự như máy tạo hạt tầng sôi nên hệ thống có thể được dùng với hai chức năng điều chế vi hạt và bao viên hoặc vi hạt.
Hình 2.5. Nguyên lý hoạt động của máy bao tầng sôi kiểu phun từ trên xuống
Hình 2.6. Nguyên lý hoạt động của máy bao tầng sôi kiểu phun tiếp tuyến
– Kiểu phun tiếp tuyến: Thiết kế đặc biệt của hệ thống này là không có đĩa phân phối khí, thay vào đó là một đĩa quay tròn, khí nén được cung cấp cho buồng bao qua một khe hẹp giữa đĩa quay và thành thiết bị. Các viên sẽ chuyển động trong buồng bao theo kiểu xoắn thừng, do sự chuyển động rất nhanh này, nên các viên cần có độ bền cơ học tốt để chịu đựng sự va chạm mạnh giữa các viên.
– Kiểu phun từ dưới lên: còn được gọi là hệ thống bao Wurster. Trong hệ thống này, các lỗ trên đĩa phân phối khí có kích thước khác nhau: đường kính lớn ở trung tâm và đường kính nhỏ hơn ở vùng ngoài.
Luồng khí nén ở vùng trung tâm rất mạnh đẩy viên lên cao và luồng khí nén yếu bên ngoài giúp sấy viên trong chu trình bao. Bên trong buồng bao được thiết kế một cột nhỏ (được gọi là buồng trong), kích thước tương ứng với vùng có lỗ phân phối khí lớn. Các viên sẽ đi lên trong lòng cột, ngang qua vùng phun dịch và rơi xuống ở vùng ngoài cột. Đầu phun dịch bao được thiết kế ở giữa đĩa phân phối khí và phun từ dưới lên. Thiết kế này bảo đảm cho tất cả các viên đều đi qua vùng phun dịch.
Các hệ thống tầng sôi có ưu điểm là khả năng sấy rất cao, rất thích hợp cho mọi loại dung môi khác nhau. Ngoài công dụng dùng để bao, các hệ thống này còn dùng để tạo hạt và điều chế vi hạt hoặc điều chế vi nang.
Hình 2.7. Nguyên lý hoạt động của máy bao tầng sôi kiểu phun từ dưới lên (kiểu Wurster)
a) Hệ thống phun dịch bao. Có hai hệ thống phun dịch bao được sử dụng: hệ thống phun không dùng khí và hệ thống phun dùng khí nén.
Hệ thống phun không dùng khí nén còn được gọi hệ thống phun chất lỏng áp suất cao, hoạt động theo nguyên tắc cho dòng chất lỏng được nén ở áp suất cao (3,5 ÷ 20,0MPa hoặc 500 ÷ 3000PSI) đi qua một lỗ phun có đường kính rất nhỏ (200 ÷ 400nm), để tạo thành các giọt chất bao. Có nhiều kiểu đầu phun dịch khác nhau để có thể điều chỉnh các kiểu phun khác nhau. Tốc độ phun phụ thuộc vào áp suất chất lỏng, kích thước lỗ phun và độ nhớt chất lỏng. Kích thước hạt chất lỏng khi được phun ra phụ thuộc chủ yếu kích thước lỗ phun. Kích thước lỗ phun dịch rất nhỏ, nên trong trường hợp phun hỗn dịch các tiểu phần phân tán phải được nghiền rất mịn để không làm tắc súng phun.
Hệ thống phun không dùng khí được áp dụng nhiều ở quy mô công nghiệp vì dải phun ổn định hơn khi phun ở tốc độ cao và dễ kiểm soát các thông số.
Hệ thống phun dùng khí nén có khả năng cung cấp dịch bao với một tốc độ và mức độ ổn định khi cần phun ở tốc độ thấp đến trung bình. Hai bộ phận quan trọng nhất của hệ thống là lỗ cung cấp dịch bao và lỗ cung cấp khí. Lỗ cung cấp dịch bao thường có kích thước khá lớn (có thể đến 2 ÷ 3mm), dịch bao được cung cấp bằng một bơm nhu động, đi qua lỗ phun với một áp suất tương đối nhỏ và được tạo thành tia mịn nhờ một luồng khí nén với áp suất cao phun ra từ lỗ cung cấp khí, do đó hệ thống này được gọi là hệ thống khí hoá áp suất thấp.
Kích thước và sự phân bố kích thước các giọt chất lỏng được kiểm soát bằng áp suất và thể tích khí nén qua hệ thống. Mức độ phun phụ thuộc vào áp suất chất lỏng, kích thước lỗ phun dịch và kiểu lỗ cấp khí.
Hình 2.8. Súng phun dịch bao kiểu dùng khí nén
Hình 2.9. Đầu phun dịch bao dùng khí nén
Hình 2.10. Đầu phun dịch bao không dùng khí nén
Hệ thống cung cấp khí nén có thể cho dãy phun nhiều kiểu khác nhau từ hình tròn cho đến oval để dãy phun có thể mở rộng và phủ lên chiều ngang của khối viên đang chuyển động. Cần rất thận trọng khi điều chỉnh luồng khí nén, nếu luồng khí nén quá mạnh có thể làm rối loạn chuyển động của khối viên hoặc gây ra hiện tượng phun sấy đối với giọt dịch bao (dịch bao khô trước khi chạm vào viên nhân). Trong trường hợp cần có dãy phun vượt quá giới hạn điều chỉnh của hệ thống, cần phải sử dụng nhiều súng phun đặt song song.
Hệ thống phun không dùng khí thường có dãy phun rộng hơn hệ thống dùng khí nén; để phủ chiều ngang một khối viên đang chuyển động trong nồi bao với kích thước 120cm có thể dùng hai súng phun không dùng khí nén, nhưng phải dùng đến 3 ÷ 4 súng phun dùng khí nén.
Ở quy mô sản xuất lớn, cả hai loại súng phun đều có thể được sử dụng một cách hiệu quả, tuỳ thuộc vào công thức dịch bao và từng sản phẩm cụ thể.
Hệ thống phun dịch bao dùng khí nén được sử dụng phổ biến ở quy mô nhỏ vì có thể điều chỉnh được tốc độ phun và mức độ phun một cách chính xác, hệ thống này cũng rất thích hợp khi bao với dung môi là nước.
Dịch bao phim gồm bốn thành phần chính: polyme (chất tạo phim), chất hoá dẻo, chất màu và dung môi. Để bao phim trong suốt, có thể không sử dụng chất màu hoặc chất tạo độ đục. Trong một số trường hợp cần thiết có thể sử dụng thêm các chất phụ gia khác như: mùi thơm, chất diện hoạt, chất làm bóng và chất phá bọt.
Nguyên liệu bao phim lý tưởng phải có các tính chất sau:
– Tan được trong dung môi dùng pha dịch bao, trong trường hợp không tan được thì chất bao phải dễ dàng phân tán thành dạng hỗn dịch mịn, có độ lắng thật chậm.
– Có độ tan phù hợp với mục đích bao viên: các màng bao dùng bao bảo vệ phải tan nhanh trong môi trường nươc, các màng bao tan trong ruột phải có khả năng kháng dịch vị, và khả năng này phải ổn định trong thời gian bảo quản.
– Các màng bao phim phóng thích kéo dài phải giải phóng thuốc ở một tốc độ ổn định.
– Có thể tạo được một màng phim mỏng, dai bền và đẹp.
– Không màu, không mùi, không vị.
– Bền với tác động của nhiệt độ, độ ẩm và không khí. Màng phim không bị thay đổi trong quá trình bảo quản như thuỷ phân chậm hoặc tiếp tục bị polyme hoá trong thời gian bảo quản.
– Không tương kỵ với các thành phần khác có trong dịch bao, không tương kỵ với thành phần của viên nhân.
– Không độc, không có tác dụng dược lý riêng.
– Thích hợp cho các phương pháp bao viên nén hoặc vi hạt.
– Không che lấp các logo.
Rất khó có thể chọn được chất bao đáp ứng được tất cả các yêu cầu trên, nên trong từng trường hợp cụ thể cần phải xác định yêu cầu ưu tiên.
Polyme: polyme là thành phần chính của dịch bao phim, và là chất có ảnh hưởng lớn nhất đến chất lượng lớp bao. Đặc trưng quan trọng nhất ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng màng phim là khối lượng phân tử và độ nhớt.
Bảng 2.1. Ảnh hưởng của độ nhớt và khối lượng phân tử đến tính chất màng phim
Các polyme dùng để bao phim được chia thành ba nhóm chính.
* Nhóm polyme dùng bao phim tan trong dạ dày:
– Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
– Hydroxypropyl cellulose (HPC)
– Hydroxyethyl cellulose
– Methylhydroxy ethyl cellulose
– Carboxyl methyl cellulose
– Na carboxyl methyl cellulose
– Polyvinyl pyrrolidon (PVP)
– Polyethylen glycol (PEG)
– Dimethylaminoethyl methacrylate–methylacrylates acid ester copolyme
– Ethylacrylate–methylmethacrylate copolyme (các Eudragit)
* Nhóm polyme dùng bao phim tan trong ruột
Kỹ thuật bao phim tan trong ruột – đã được ứng dụng khá lâu với các mục đích sau:
– Tránh kích ứng da dày hoặc gây buồn nôn khi dược chất được phóng thích tại dạ dày.
– Bảo vệ dược chất khỏi tác động của acid có trong dịch vị như các thuốc có nguồn gốc enzym và một vài kháng sinh.
– Phóng thích hoạt chất tại một vị trí nhất định trong ruột để duy trì nồng độ thuốc cao, ví dụ các thuốc dùng sát khuẩn đường ruột nên được rã tại ruột để hạn chế sự giảm hàm lượng của thuốc, do thuốc bị hấp thu tại dạ dày.
– Đối với thuốc có vùng hấp thu tối ưu tại ruột, các viên nén bao tan trong ruột sẽ phóng thích thuốc tại ruột non và sự tập trung nồng độ thuốc tại ruột non sẽ cao nên sinh khả dụng của thuốc sẽ cao hơn.
Cho đến nay đã có khoảng 60 chất dùng bao phim để phóng thích dược chất tại ruột non:
Nhóm thứ nhất gồm các chất bao phóng thích dược chất do mòn dần trong hệ tiêu hoá như sáp carnauba, acid stearic, dầu thầu dầu hydrogen hoá, ceresin, specmaceti, gelatin– formaldehyd, keratin, gluten, casein, zein… Nhóm chất này đòi hỏi dạng thuốc phải xuống đến ruột non trước khi bị bào mòn hoàn toàn. Sự phóng thích dược chất của các dạng thuốc được bao bởi nhóm chất này phụ thuộc rất nhiều vào thời gian lưu của dạng thuốc trong dạ dày nên hiện nay ít được dùng.
Nhóm chất tạo phim thứ hai là các polyme không tan trong môi truờng dịch vị, nhưng tan tốt ở môi trường có pH từ 4,5 trở lên. Các chất tạo màng phim tan trong ruột là các polyme mạch dài có chứa các nhóm carboxyl. Ở pH thấp của dịch vị, các nhóm carboxyl này không ion hoá nên không tan trong môi trường nước, ở pH cao của môi trường dịch ruột, các nhóm này bị ion hoá và tan trong nước dễ dàng. Các polyme trong nhóm này gồm:
– Cellulose acetate phtalate (CAP): có phân tử lượng khoảng 2000–8000, không tan trong nước, cồn, hydrocarbon, tan dễ trong hỗn hợp cồn–ether, ceton. CAP có thể được dùng dưới dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ hoặc hỗn dịch trong nước. Viên nén bao bằng CAP rã ở pH khoảng 6,5.
Hydroxypropyl methyl cellulose phtalate (HPMCP): Trên thị trường có ba dạng là HP–50, HP–55 và HP–55S. Viên nén bao bằng HP–50 rã ở pH 5,0; bao bằng HP–55 và HP–55S rã ở pH 5,5; dung dịch HP–55S có độ nhớt cao hơn dung dịch HP–55 có nồng độ tương ứng.
– Các HPMCP tan được trong các dung môi hữu cơ, dung môi hoà tan tốt nhất là methylchlorid hoặc hỗn hợp cồn–nước.
– Polyvinyl acetat phtalate (PVAP). Viên bao bằng PVAP rã được ở pH 5. PVAP tan được trong methanol, ethanol, hỗn hợp aceton–methanol.
– Cellulose acetate trimelitate (CAT), viên được bao bằng CAT rã được ở pH 4,5. – Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS).
– Eudragit S100 cho viên rã ở pH từ 7 trở lên.
– Eudragit L100 cho viên rã ở pH từ 6 trở lên.
– Eudragit L 100–55 cho viên rã ở pH từ 5,5 trở lên.
Các polyme có độ tan theo pH thường có bản chất ester, nên có thể bị thuỷ phân, mức độ thuỷ phân tuỳ theo từng loại polyme, cellulose acetat phtalat là chất dễ bị thuỷ phân nhất. Nhiệt độ và hàm ẩm cao trong thời gian bảo quản là tác nhân thúc đẩy phản ứng thuỷ phân.
Khi các polyme này bị thuỷ phân, sản phẩm sẽ không còn tính kháng dịch vị. Do đó, thử nghiệm hoà tan (hoặc độ rã) nhất thiết phải được thực hiện trong chương trình thử độ ổn định.
Khi chọn chất bao tan trong ruột cần lưu ý đến một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng kháng dịch vị của màng phim:
– Bản chất của dược chất. – Tỷ lệ polyme so với khối lượng viên: không có một tỷ lệ nhất định cho từng loại viên và mỗi loại chất bao, nên cần phải xác định bằng thực nghiệm. Nếu không đạt được tỷ lệ tối ưu viên có thể rã trong môi trường pH thấp, hoặc ngược lại khó rã trong môi trường pH cao. – Độ pH mà tại đó polyme tan.
Thời gian lưu của dạng thuốc trong đường tiêu hoá, thời gian này thường chậm đối với dạng viên bao tan trong ruột, trong trường hợp cần thiết có thể điều chế dưới dạng vi hạt bao tan trong ruột để dập viên hoặc đóng nang.
*Nhóm chất bao phóng thích kéo dài.
Các polyme dùng điều chế viên nén phóng thích kéo dài thường tạo màng phim phóng thích dược chất theo kiểu khuếch tán, khi chưa tiếp xúc với dịch tiêu hoá hoặc môi trường, lớp bao là một màng liên tục, khi tiếp xúc với môi trường, màng phim trương nở để tạo thành những kênh khuếch tán để phóng thích dược chất.
Cũng có thể điều chế viên phóng thích kéo dài hệ màng bao hoà tan bằng cách bao các hạt bằng các chất bao có độ tan khác nhau để có sản phẩm phóng thích theo nhiều thời điểm.
Một số dẫn chất của nhóm cellulose có thể được dùng để tạo màng phim phóng thích kéo dài như ethyl cellulose, cellulose acetat, cellulose triacetat, các chất này không tan nhưng trương nở trong nước với các mức độ khác nhau. Tính thấm của màng phim có thể được điều chỉnh bằng cách phối hợp với các polyme tan trong nước như HPMC, PEG, PVP… hoặc phối hợp với các chất tạo kênh khuếch tán dạng hạt rắn không tan trong nước.
Các dẫn chất methacrylat có chứa nhóm amoni bậc 4 như Eudragit RS100 và Eudragit RL100 có thể dùng để tạo màng bao thẩm thấu mà không cần các chất phụ gia, tính thấm nước của các polyme này phụ thuộc trực tiếp vào tỷ lệ nhóm thân nước trong phân tử polyme: Tính thấm nước có thể được điều chỉnh bằng cách phối hợp hai polyme này ở nhiều tỷ lệ khác nhau.
Tốc độ phóng thích dược chất có thể được điều chỉnh bằng cách phối hợp với các polyme không cùng nhóm như các polyme tan trong môi trường acid hoặc polyme tan theo pH. Ví dụ phối hợp HPMC với EC; Eudragit RS100 với Eudragit S100, Eudragit RL100 với Eudragit L100 hoặc Eudragit RS100 với Eudragit NE 30D.
Một phương pháp khác là bao viên bằng một màng bán thấm, sau đó dùng tia laser để tạo một lỗ để thuốc phóng thích ra ngoài. Tốc độ phóng thích dược chất trong hệ này phụ thuộc vào kích thước lỗ phân phối thuốc, độ dày màng bao và áp suất trong nhân.
Một cách khác để điều chỉnh tốc độ phóng thích dược chất là cho thêm các chất tạo áp suất thẩm thấu trong nhân.
Hình 2.11. Viên phóng thích dược chất kéo dài bằng áp suất thẩm thấu (a) Ảnh chụp bề mặt; (b) Ảnh chụp mặt cắt
Chất hoá dẻo
Khái niệm về trạng thái kính và nhiệt độ hoá kính. Hầu hết các polyme dùng bao phim là các chất vô định hình, khi nhiệt độ polyme bị hạ thấp đến một nhiệt độ tới hạn gọi là nhiệt độ hoá kính (Glass transition temperature – Tg) thì polyme sẽ có một sự thay đổi đáng kể về tính chất, do sự chuyển động tương đối của các phân tử polyme bị ngừng lại. Khi đó polyme cần được cung cấp năng lượng để trở về trạng thái bình thường, nếu năng lượng nhiệt cung cấp không đủ, nhiệt độ của polyme thấp hơn Tg, polyme sẽ thể hiện tính chất của kính: cứng và dòn.
Do nhiệt độ hoá kính của hầu hết các polyme đều cao hơn nhiệt độ sấy áp dụng trong các quy trình bao, nên cần thiết phải thay đổi nhiệt độ hoá kính của các polyme. Sử dụng chất hoá dẻo là phương pháp hữu hiệu nhất để điều chỉnh tính chất cơ – nhiệt của polyme. Các chất hoá dẻo là các chất có phân tử lượng thấp so với polyme, chất này làm giảm nhiệt độ hoá kính (Tg) và làm polyme từ thể rắn thành polyme dạng mềm dẻo hơn. Yêu cầu căn bản của chất hoá dẻo là phải tương thích với polyme. Sự tương thích với polyme thể hiện ở khả năng trộn lẫn được với polyme và phải tạo được những liên kết liên phân tử với polyme. Khả năng tương hợp với polyme được xác định bằng các phương pháp nhiệt động học.
Mỗi loại chất hoá dẻo đều có những tính chất hoá – lý riêng, nên việc lựa chọn chất hoá dẻo phải căn cứ vào loại polyme được dùng. Không có chất hoá dẻo nào có thể dùng cho tất cả các loại polyme. Do đó, nếu dùng nhiều loại polyme phối hợp với nhau, có thể phải dùng nhiều loại chất hoá dẻo tương ứng.
Trong trường hợp tạo màng bao bằng hệ phân tán polyme trong nước, chất hoá dẻo đóng một vai trò quan trọng trong việc tạo ra và duy trì thể tích tự do ở nhiệt độ bao nhằm giúp cho sự tạo thành màng polyme liên tục.
Ngoài tính chất làm cho màng phim bớt dòn, chất hoá dẻo còn có thể cải thiện được nhiều tính chất khác nhau của màng phim, nên chất hoá dẻo có vai trò quan trọng trong điều chế màng phim phóng thích kéo dài.
Bảng 2.2. Ảnh hưởng của chất hoá dẻo đến tính chất của màng phim
Để đạt được các mục tiêu này, chất hoá dẻo phải được phân bố vào giữa chuỗi polyme để tương tác với các nhóm chức của polyme nên làm giảm tương tác giữa các nhóm chức polyme với nhau, cơ chế này làm cho màng phim mềm dẻo hơn.
Các chất hoá dẻo thường dùng:
– Nhóm cồn đa chức: Propylen glycol, glycerol, polyethylen glycol.
– Nhóm ester acetate: Glycerin triacetat (Triacetin), Triethyl citrat (TEC), acetyl triethyl citrat.
– Ester phtalate: Diethyl phtalate (DEP).
– Glycerid: monoglycerid acetyl hoá.
– Dầu: dầu thầu dầu, dầu khoáng.
Dung môi
Dung môi được dùng để hoà tan và phân tán các polyme, đồng thời giúp polyme phân bố đều trên bề mặt viên.
Nước. Vài dẫn chất cellulose như HPMC hoặc ethyl cellulose có thể hoà tan thành dung dịch trong nước, do đó có thể hoà tan để điều chế thành dung dịch bao trong nước. Dung dịch polyme trong nước có độ nhớt khá cao nên chỉ có các loại polyme có phân tử lượng thấp như Methocel E3, E5 hoặc Pharmacoat 603, 606 được dùng để bao dưới dạng dung dịch có nồng độ trong khoảng 5÷10% trong nước.
Các chất không tan trong nước được dùng để bao dưới dạng hỗn dịch trong nước. Khi bao dạng hỗn dịch, các tiểu phần polyme phải có kích thước rất nhỏ để không làm tắc súng phun và cho lớp phim láng, mịn.
Dung môi hữu cơ. Ưu điểm của các loại dung môi hữu cơ là có nhiệt hoá hơi thấp, bay hơi nhanh nên có thể bao trong điều kiện sấy kém và rút ngắn thời gian bao.
Các dung môi thường dùng trong bao phim gồm ethanol, methanol, isopropanol, aceton, dichloromethan, trichloromethan.
Bảng 2.3. Nhiệt độ sôi và nhiệt hoá hơi của một số dung môi thông dụng
Hỗn hợp dung môi thường được sử dụng với mục đích giảm độ nhớt của dịch bao, giảm nhiệt hoá hơi của hỗn hợp. Độ nhớt của dịch bao nên vào khoảng 150–500 Cps (đối với hệ thống phun dùng khí nén) độ nhớt thấp giúp dung môi thấm ướt bề mặt viên tốt hơn để tạo thành màng phim liên tục.
Hỗn hợp dung môi thường dùng gồm ethanol–nước đối với các dẫn chất cellulose hoặc aceton–isopropanol đối với dẫn chất của acid methacrylic.
Chất màu
Hầu như các chất màu không có tác dụng trực tiếp đến hiệu quả trị liệu của thuốc, chất màu chỉ giúp phân biệt giữa các viên trong quá trình sản xuất và lưu hành.
Các chất màu dùng trong bao đường và bao phim viên nén phải là các chất màu đạt tiêu chuẩn dùng trong dược phẩm.
Theo quy định của Hoa Kỳ, chất màu có thể thuộc vào các tiêu chuẩn sau:
Tiêu chuẩn FD&C: là các chất màu được dùng trong thực phẩm, dược phẩm và mỹ phẩm.
Tiêu chuẩn D&C: các chất màu được dùng trong dược phẩm và mỹ phẩm.
External D&C: các chất màu chỉ được dùng trong các mỹ phẩm và dược phẩm dùng ngoài.
Các chất màu đạt tiêu chuẩn của Cộng đồng chung châu Âu thường có ký hiệu là E, ví dụ: E 121 là mã màu của đỏ carmin.
Tuỳ thuộc vào độ tan, các chất màu dùng trong dược phẩm được chia thành hai loại là màu tan (dye) và màu không tan (lake).
Màu tan trong nước: thường có nguồn gốc tổng hợp, chủ yếu là tổng hợp từ các sản phẩm phụ trong công nghiệp dầu khí. Các chất màu có thể được cung cấp dưới dạng bột, dạng hạt, dạng dung dịch hoặc dạng hỗn dịch. Các loại màu tan thường không bền, có thể bị phai bởi các yếu tố như ánh sáng, chất oxy hoá, chất khử, vết kim loại nặng, pH, nhiệt độ cao và vi sinh vật.
Bảng 2.4. Một số chất màu theo tiêu chuẩn FD&C và D&C thường dùng trong bao phim viên nén
Bảng 2.5. Một số chất màu theo tiêu chuẩn châu Âu thường dùng trong bao phim viên nén
Màu không tan trong nước: được chế tạo bằng cách cho các chất màu kết tủa lên các chất nền như muối nhôm. So với màu tan trong nước, các màu không tan thường bền hơn khi bị tác động bởi các yếu tố như ánh sáng, chất oxy hoá, nhiệt độ… Màu không tan theo tiêu chuẩn FD&C được chế tạo từ màu tan đạt tiêu chuẩn FD&C với chất nền duy nhất được chấp nhận là muối nhôm. Màu không tan theo tiêu chuẩn D&C và external D&C được chế tạo bằng cách kết tủa các chất màu đạt tiêu chuẩn D&C với các chất nền khác nhau như muối nhôm, titan dioxyd, kẽm oxyd, talc, nhôm oxyd, calci carbonat.
Lựa chọn chất màu: Các màu tan ít được dùng trong trường hợp bao bằng dung môi hữu cơ do hạn chế của độ tan. Trong trường hợp bao bằng dung môi nước có thể sử dụng các màu tan, tuy nhiên cần lưu ý đến hiện tượng loang màu và độ bền màu của mỗi loại chất màu khác nhau. Có thể sử dụng các chất màu không tan phân tán trong hệ dịch bao. Trong trường hợp này, các chất màu phải có kích thước hạt thật mịn và được phân tán đồng nhất để lớp màu phân phối đều trên viên và không làm tắc súng phun.
Chất lượng viên nhân, công thức dịch bao và quy trình bao là các yếu tố căn bản quyết định chất lượng viên bao.
So với bao đường, kỹ thuật bao phim đơn giản hơn và không phải trải qua nhiều giai đoạn bao với các thành phần dịch bao khác nhau. Tuy nhiên, quy trình bao phim đòi hỏi phải kiểm tra rất nhiều biến số để có thể đạt được hiệu quả bao tối ưu nhất.
a) Các biến số của nồi bao
Nồi bao có chức năng đảo trộn đều khối viên trong quá trình bao. Sự di chuyển và trộn đều của khối viên trong nồi phụ thuộc vào nhiều yếu tố: kiểu dáng nồi, số lượng và cách thiết kế cánh đảo, tốc độ quay của nồi và tải trọng của nồi.
Tốc độ quay của nồi vừa ảnh hưởng đến sự trộn đều của khối viên vừa ảnh hưởng đến tốc độ di chuyển của các viên qua vùng phun dịch. Tốc độ nồi quá chậm sẽ gây ướt cục bộ, các viên sẽ dính vào nhau (ảnh hưởng đến chất lượng viên bao) hoặc dính vào thành nồi (giảm hiệu suất bao). Tốc độ nồi quay quá nhanh, thời gian sấy viên sẽ ngắn: các viên không kịp khô
trước khi trở lại vùng phun dịch, kết quả bề mặt lớp bao không nhẵn. Tốc độ quay của nồi thường được điều chỉnh trong khoảng 10 ÷ 15 vòng/phút đối với trường hợp bao bằng dịch bao pha trong dung môi hữu cơ trên nồi bao cỡ lớn; trong trường hợp bao bằng dịch bao pha trong nước, tốc độ nồi phải chậm hơn trong khoảng 3 ÷ 8 vòng/phút, đồng thời phải giảm tốc độ phun dịch bao để viên kịp khô trước khi đến vùng phun dịch. Tốc độ quay của nồi phải phù hợp với điều kiện thiết bị, tính chất dịch bao và loại viên.
Kiểu dáng viên ảnh hưởng rất nhiều đến sự trộn đều của khối viên trong nồi bao. Các viên hình trụ dẹt hai mặt lồi di chuyển đều đặn trong nồi bao và có thể tiếp xúc với vùng phun dịch bao ở nhiều vị trí khác nhau; các viên hình thuôn dài (viên hình bầu dục hoặc caplet) thường khó bao vì viên có khuynh hướng trượt theo chiều dọc của viên.
Các cánh đảo giúp khối viên được trộn đều hơn, tuy nhiên cánh đảo sẽ tạo ra một tác động cơ học làm cho viên bị mẻ cạnh hoặc nứt nếu viên có độ bền cơ học thấp, hoặc có hình dạng không thích hợp.
b) Các biến số phun dịch bao
Có ba biến số liên quan đến sự phun dịch cần được kiểm soát chặt chẽ là tốc độ phun dịch bao, kiểu phun dịch bao và mức độ phun dịch bao (kích thước và phân bố kích thước của giọt chất lỏng khi ra khỏi súng phun).
Trong hệ thống phun dịch không dùng khí nén, cả ba biến số này bị chi phối bởi áp suất dịch bao và kích thước lỗ phun dịch bao.
Trong hệ thống phun dùng khí nén, tốc độ phun dịch bao phụ thuộc áp suất chất lỏng (được điều chỉnh bằng hệ thống bơm nhu động hoặc bơm piston) và kích thước lỗ phun; mức độ phun phụ thuộc vào áp suất khí, thể tích khí và thiết kế của lỗ phân phối khí ở đầu súng phun.
Tốc độ phun dịch bao phải phù hợp với sự đảo trộn, khả năng sấy của thiết bị, công thức dịch bao và tính chất của viên nhân.
Kiểu phun dịch bao phải được điều chỉnh sao cho có được dãy phun phủ hết chiều ngang của khối viên đang chuyển động. Nếu dãy phun quá rộng, hiệu suất bao sẽ kém do dịch bao bám trên thành nồi; nếu dãy phun hẹp sẽ làm ướt cục bộ và sự phân phối dịch bao trên viên không đồng nhất. Để có dãy phun phù hợp, có thể điều chỉnh khoảng cách giữa đầu phun dịch và bề mặt khối viên hoặc điều chỉnh áp suất khí hoặc hướng phun dịch bao.
Biến số khó điều chỉnh nhất là mức độ phun dịch bao (thể hiện ở kích thước và phân bố kích thước giọt dịch bao) do biến số này phụ thuộc rất nhiều yếu tố như thành phần dịch bao, kích thước lỗ phun dịch, áp suất dịch bao, áp suất khí nén, thể tích khí nén, độ nhớt dịch bao… Trên thực tế, sự điều chỉnh mức độ phun chỉ dựa vào kinh nghiệm. Để đạt được mức độ phun thích hợp có thể điều chỉnh áp suất dịch bao (đối với hệ thống phun không dùng khí nén) hoặc điều chỉnh áp suất khí nén (đối với hệ thống phun dùng khí nén). Nguyên tắc chung là áp suất dịch bao hoặc áp suất khí nén càng cao thì giọt chất bao càng mịn.
Giọt dịch bao có kích thước quá nhỏ có thể sẽ bị khô trước khi tiếp xúc với viên do hiện tượng phun sấy, kết quả là hao hụt dịch bao và sản phẩm có bề mặt không láng. Hiện tượng này có thể được phát hiện trong quá trình bao vì có nhiều bụi bám trên thành nồi bao. Giọt dịch bao có kích thước to sẽ làm dính viên hoặc gây lóc vỏ cam.
c) Biến số khí của quá trình sấy viên
Để đạt được hiệu quá sấy tối ưu nhất cần phải kiểm soát thể tích, tốc độ, hàm ẩm và nhiệt độ của không khí dùng sấy viên.
Nhiệt độ khí cần lựa chọn sao cho phù hợp với độ ổn định của dược chất và độ ổn định của màng phim. Khả năng sấy của luồng khí nóng còn phụ thuộc vào hàm ẩm của luồng khí. Hàm ẩm càng cao, khả năng sấy càng thấp và ngược lại. Để đạt được một hiệu quả sấy ổn định cần kiểm soát chặt chẽ hàm ẩm của môi trường hoặc khử ẩm luồng khí trước khi qua bộ phận đốt nóng.
Tương tự trong kỹ thuật bao đường, bao phim là một quá trình làm cho viên nhân chịu nhiều tác động cơ học. Các tác động cơ học có thể làm cho nhiều viên hoặc toàn bộ lô sản phẩm bị hư hỏng trong quá trình bao. Chất lượng viên bao phụ thuộc vào ba yếu tố căn bản: chất lượng viên nhân, thành phần dịch bao (liên quan đến chất lượng màng phim) và các thông số của quy trình bao.
Khuynh hướng chuyển từ bao phim bằng dung môi hữu cơ sang bao phim bằng dung môi nước làm cho kỹ thuật bao trở nên phức tạp hơn, đòi hỏi quy trình bao phải được kiểm soát chặt chẽ để giảm thiểu các sự cố kỹ thuật ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm.
Các sự cố thường gặp trong kỹ thuật bao phim gồm:
a) Dính viên
Sự dính viên thường xảy ra khi các viên tiếp xúc với nhau trong lúc dịch bao chưa kịp khô. Các viên dính nhau thường tách rời nhau ra sau một vài vòng quay của nồi (do sự va chạm nhau của các viên) làm cho các lớp bao có thể bong tróc. Nguyên nhân gây ra hiện tượng này là do tốc độ phun dịch bao cao làm cho toàn bộ khối viên bị ướt; hoặc một phần khối viên bị ướt do số lượng súng phun không đủ để phủ toàn bộ bề mặt khối viên, hoặc có đủ số lượng súng phun nhưng một súng phun bị tắc trong quá trình bao nên dịch bao được phun ra nhiều ở các súng còn lại. Sự cố dính viên cũng có thể gây ra do khả năng sấy (nhiệt độ, lưu lượng khí) chưa đủ.
Các chất tạo phim có tính dính cao cũng có thể gây nên hiện tượng dính viên.
Cách khắc phục:
– Giảm tốc độ phun dịch bao.
– Tăng khả năng sấy.
– Tăng tốc độ nồi bao.
– Tăng thể tích/ áp suất khí nén.
– Tăng số lượng súng phun.
b) Mặt viên không láng (sùi vỏ cam)
Trong kỹ thuật bao phim, cần phải điều chỉnh các thông số để các giọt chất bao khô trong một thời gian
Hình 2.12. Lớp bao bị tróc do viên đã bị dính nhau
ngắn sau khi tiếp xúc với bề mặt viên, trên thực tế điều này rất khó. Lớp bao phim thường không thật nhẵn như lớp bao đường. Tuy nhiên lớp bao phim không được thô nhám đến mức có thể phát hiện được bằng cảm quan.
Nguyên nhân gây nên hiện tượng mặt viên thô nhám là do (1) độ nhớt của dịch bao quá cao, sức căng bề mặt của dịch bao cao nên không trải đều trên viên được, (2) tốc độ phun dịch bao quá thấp nhưng tốc độ sấy quá nhanh, (3) giọt chất bao quá mịn nên khô trước khi bám vào viên.
c) Bắc cầu logo
Bắc cầu logo là hiện tượng màng phim không bám vào viên ở những chỗ chạm khắc, tạo nên những ổ không khí giữa màng bao và viên nhân, đồng thời làm cho logo bị mất nét.
Hình 2.13. Mặt viên bị sùi vỏ cam
Hình 2.14. Viên bị hiện tượng bắc cầu logo
Hình 2.15. a) Bắc cầu logo; b) Màng bao bám dính tốt vào logo
Nguyên nhân của hiện tượng bắc cầu logo có thể do: (1) logo trên nhân quá mảnh hoặc quá chi tiết (2) dịch bao có độ dính quá cao và (3) tốc độ phun dịch bao quá cao.
d) Lấp đầy logo
Logo có thể bị mất nét do các chất có trong thành phần dịch bao lấp logo đầy hoặc viên nhân bị mòn tại vị trí logo; không khí trong dịch bao và chất bao khô sớm cũng là một nguyên nhân gây nên hiện tượng lấp đầy logo.
Sự cố lấp đầy logo có thể được khắc phục bằng cách:
– Tăng độ bền cơ học của viên nhân (tăng lực nén hoặc thay đổi công thức viên nhân). – Loại khí trong dịch bao trước khi phun dịch.
Hình 2.16. Logo bị lấp
– Giảm áp suất khí nén hoặc giảm nhiệt độ sấy hoặc tăng tốc độ phun dịch, để tránh trường hợp các giọt dịch bao khô trước khi tiếp xúc bề mặt viên.
e) Tróc lớp bao (lóc vỏ cam = orange peeling) là hiện tượng lớp bao bị bong, tróc từng mảng lớn. Hiện tượng này thường gặp khi độ bền cơ học của lớp bao kém hoặc lớp bao không dính vào nhân.
Sự cố được khắc phục bằng cách chọn chất bao có độ bền cơ học cao hơn và/hoặc có độ dính tốt hơn.
g) Viên dính đôi
Viên dùng cho bao phim nên có bề mặt tiếp xúc giữa các viên thật nhỏ, nên viên có dạng càng gần hình cầu càng tốt. Tốc độ phun dịch quá cao gây ướt cục bộ hoặc toàn khối viên đều có thể làm cho viên bị dính đôi. Viên cũng có thể bị dính nhau nếu tốc độ nồi bao quá chậm.
h) Viên nhân bị mòn
Viên nhân có thể bị bào mòn nhanh trong giai đoạn đầu của quy trình bao do sự chuyển động mạnh trong nồi bao. Sự bào mòn viên nhân có thể làm cho mặt viên xù xì do các bụi thôi ra từ viên này bám vào bề mặt của viên khác.
Trong trường hợp này nên thiết kế công thức lại để viên nhân có độ bền cơ học cao hơn: Nếu không thể tăng độ bền cơ học của viên bằng cách thay đổi tá dược có thể thay đổi quy trình dập viên, ví dụ chuyển từ phương pháp dập thẳng thành phương pháp xát hạt.
Sự bào mòn cũng có thể tránh được bằng cách giảm tốc độ quay của nồi, tăng tốc độ phun dịch bao và cần làm nóng viên hoặc giảm tốc độ phun ở giai đoạn đầu.
Màu không đều giữa các viên
Nguyên nhân chính là sự đảo trộn của nồi chưa tốt hoặc dãy phun không phủ hết chiều ngang của khối viên đang chuyển động, lớp bao quá mỏng, không đủ để tạo màu hoặc che lấp màu bên trong, hàm lượng chất rắn quá cao.
Khắc phục: – Bao dày hơn hoặc tạo màu viên nhân bằng tá dược màu cùng loại nhưng nhạt hơn – Tăng tốc độ nồi hoặc tăng khả năng khuấy trộn của thanh đảo. – Bao lót trước khi bao màu. Cải thiện tá dược màu trong dịch bao.
i) Viên dính thành khối
Hình 2.17. Viên dính đôi do thành viên quá dày
Hình 2.18. Viên nhân bị xói mòn
Hình 2.19. Màu phân bố không đồng đều giữa các viên
Viên dính thành khối là hiện tượng thường xảy ra do viên chưa được sấy khô hoàn toàn sau quy trình bao, hoặc viên đã được sấy khô hoàn toàn nhưng chất bao có tính dính quá cao, hàm lượng chất hoá dẻo lớn.
Trong trường hợp này cần sấy kỹ viên sau khi ngừng phun dịch bao, hoặc thay đổi tỷ lệ hoặc loại chất hoá dẻo trong dịch bao.
Sau khi bao xong, nên để viên trong nồi bao đến khi viên nguội đến nhiệt độ phòng, thỉnh thoảng cho nồi quay để đảo trộn, trước khi cho vào bao bì.
k) Viên bị mòn hoặc mẻ cạnh
Nguyên nhân gây mòn, mẻ cạnh có thể là do viên nhân có độ mài mòn quá cao, chày dùng dập viên quá mòn hoặc cạnh viên quá mảnh không chịu đựng được các tác động cơ học trong quá trình bao.
Nguyên nhân mòn, mẻ cạnh cũng có thể do lớp bao có độ bền thấp hoặc hàm lượng chất rắn thấp.
Ngoài ra còn có thể do các thông số của quy trình bao gây nên như tốc độ quay nồi quá nhanh.
l) Nứt viên
Nguyên nhân chủ yếu gây nứt viên là do độ bền cơ học của màng phim quá thấp, màng phim quá dòn hoặc do sự dãn nở của viên không đồng nhất, đặc biệt là đối với trường hợp các viên chứa dược chất có tính chịu nén thấp gây nên hiện tượng trương nở chậm ở thời kỳ giải nén.
Khắc phục : – Điều chế lại dịch bao, thêm hoặc thay chất hoá dẻo. – Tránh dùng các tá dược độn thuộc nhóm vô cơ (Ca carbonat, Ca sufat, Mg carbonat) khi điều chế viên nhân. – Để viên ổn định một thời gian sau khi dập.
Hình 2.20. Viên dính thành khối
Hình 2.21. Viên bị mẻ cạnh
Hình 2.22. Viên nhân bị nứt
Thuốc nang là dạng thuốc uống chứa một hay nhiều hoạt chất trong vỏ nang cứng hay mềm với nhiều kiểu dáng và kích thước khác nhau. Vỏ nang được làm từ gelatin và có thể được thêm các chất phụ gia không gây độc hại cho cơ thể người. Thuốc nang cứng có vỏ nang gồm hai phần hình trụ lồng khít vào nhau, mỗi phần có một đầu kín, đầu kia hở. Thuốc đóng trong nang thường ở dạng rắn (bột hay cốm). (Dược điển Việt Nam III).
Trên thực tế, dược chất bên trong có thể ở dạng rắn như bột thuốc, cốm, vi hạt, vi nang và cũng có thể ở dạng lỏng.
Hình 3.1. Các dạng dược chất có thể đóng vào nang cứng
Bột hoặc cốm thuốc; 2. Vi hạt hoặc vi nang; 3. Viên nén; 4. Hỗn hợp bột thuốc + vi nang; 5. Bột (cốm) thuốc + viên nén; 6. Vi nang + viên nén; 7. Hai loại vi hạt hoặc vi nang; 8. Viên nang + vi hạt; 9. Cốm thuốc + viên nang; 10. Thuốc dạng lỏng.
Viên nang là dạng viên dễ uống, dễ nuốt và có màu sắc phong phú hơn dạng viên nén.
Dược chất đóng vào viên nang có thể ở nhiều dạng: bột, cốm, vi hạt, vi nang, viên nang nhỏ, viên nén hoặc phối hợp các dạng trên trong cùng một vỏ nang.
Sự phối hợp này có thể giúp cách ly các thành phần tương kỵ hoặc điều chế viên nang phóng thích kéo dài bằng cách phối hợp các vi hạt hoặc vi nang phóng thích dược chất tại nhiều thời điểm và vị trí khác nhau trong đường tiêu hoá dễ dàng.
So với viên nén, viên nang là dạng thuốc tương đối dễ nghiên cứu xây dựng công thức.
Dễ triển khai sản xuất ở các quy mô khác nhau, có thể sử dụng các máy đóng nang thủ công trong quy mô nhỏ hoặc các máy đóng nang bán tự động và tự động trong quy mô sản xuất lớn.
Viên nang là dạng viên ít gặp phải các vấn đề sinh khả dụng do khối thuốc trong nang không bị nén chặt nên viên dễ rã hơn viên nén.
a) Thành phần cấu tạo
Vỏ nang được chế tạo từ nguyên liệu chính là gelatin, các chất màu, chất tạo độ đục như titan dioxyd và các chất phụ gia khác.
Vỏ nang cũng có thể được chế tạo bằng dẫn chất cellulose, loại vỏ nang này ít được sử dụng vì độ tan kém và giá thành cao.
b) Hình dạng và kích thước
Hình dạng. Vỏ nang có hình thuôn dài, gồm hai phần được gọi là nắp nang (cap) và thân nang (body). Trên thân nang và nắp nang có gờ khoá để nắp nang không bị tách rời ra trước và sau khi đóng thuốc. Một số nang có hai khoá gồm một gờ khoá và một lỗ. Vỏ nang được cung cấp trong tình trạng đậy nắp tạm, sau khi đóng thuốc xong sẽ được đậy nắp chặt.
Hình 3.2. Vỏ nang rỗng
Hình 3.3. Nắp nang và thân nang: 1. Vị trí mở; 2. Đóng nắp tạm; 3. Đóng nắp sau khi đóng thuốc.
Hình 3.4. Nang có gờ khoá
Kích thước. Vỏ nang được sản xuất với nhiều cỡ khác nhau, được đánh số từ 00 đến 5, mỗi cỡ có một dung tích nhất định. Các cỡ nang thông dụng là cỡ số 0, số 1 và số 2.
Bảng 3.1. Dung tích các cỡ nang
c) Bảo quản vỏ nang
Vỏ nang cứng có hàm ẩm khoảng 4 ÷ 16%. Hàm ẩm của nang đóng vai trò như một chất hoá dẻo giữ cho nang không bị dòn và đảm bảo độ bền của vỏ nang. Khi hàm ẩm trong vỏ nang thấp, vỏ nang sẽ bị dòn; khi hàm ẩm cao, vỏ nang sẽ bị mềm. Hàm ẩm trong vỏ nang cũng ảnh hưởng đến kích thước vỏ nang. Các nghiên cứu tương quan giữa ảnh hưởng của hàm ẩm có trong vỏ nang cứng và kích thước cho thấy nếu hàm ẩm trong vỏ nang thay đổi 1% thì kích thuớc sẽ thay đổi 0,5%. Sự giảm hoặc tăng hàm ẩm có trong vỏ nang không mang tính chất thuận nghịch, nếu hàm ẩm bị mất quá nhiều thì sẽ khó có thể phục hồi lại hàm ẩm bình thường khi được bảo quản lại ở điều kiện tối ưu cho vỏ nang (RH 35 ÷ 50%). Vỏ nang dùng cho máy đóng nang tốc độ cao càng cần phải được bảo quản trong điều kiện nghiêm ngặt hơn để kích thước không bị thay đổi.
Các nhà sản xuất vỏ nang thường đóng gói vỏ nang trong bao bì kín, chống ẩm tốt. Các vỏ nang sẽ có tuổi thọ cao nếu được bảo quản trong bao bì kín, điều kiện nhiệt độ trong khoảng 10 ÷ 35oC và hàm ẩm trong khoảng 20 ÷ 60%. Tránh bảo quản vỏ nang rỗng ở gần nguồn nhiệt, ánh sáng chiếu trực tiếp.
d) Tiêu chuẩn vỏ nang cứng
Kích thước: Kích thước của vỏ nang phải được chế tạo theo đúng tiêu chuẩn để có thể dùng được trong tất cả các máy đóng nang khác nhau.
Độ tan: Vỏ nang không được tan trong nước ở nhiệt độ 25oC trong vòng 15 phút và phải tan hoặc rã hoàn toàn trong dung dịch acid hydrochlorid 0,5% ở nhiệt độ 36 ÷ 38oC trong vòng 15 phút.
Hàm ẩm và độ dòn của vỏ nang: Hàm ẩm của vỏ nang rỗng phải trong khoảng 4 ÷ 16%, xác định bằng phương pháp sấy ở 105oC. Độ dòn của vỏ nang có thể được kiểm tra bằng cách bóp nhẹ: vỏ nang không được vỡ.
Mùi: Vỏ nang phải không được thôi ra mùi lạ sau khi bảo quản trong bình đậy kín ở nhiệt độ 30 ÷ 40oC trong thời gian 24 giờ.
e) Các khiếm khuyết của vỏ nang
Các vỏ nang có thể có những khiếm khuyết nhất định trong quá trình sản xuất. Các khiếm khuyết này được chia thành ba loại, tuỳ theo mức độ quan trọng khác nhau:
Khiếm khuyết tới hạn là những khiếm khuyết có thể ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình đóng thuốc vào nang bao gồm: nang quá ngắn hoặc quá dài, vỏ nang bị bẹp, bị rạn nứt, có lỗ hoặc biến dạng.
Khiếm khuyết lớn là những khiếm khuyết có thể gây những hậu quả nhất định khi sử dụng, hoặc ảnh hưởng đến hiệu quả trị liệu của thành phẩm viên nang như: nang bị hở nắp, đậy hai nắp, thành nang mỏng, hoặc nứt dọc theo thân nang.
Khiếm khuyết nhỏ là những khiếm khuyết không ảnh hưởng đến khả năng trị liệu của thành phẩm mà chỉ ảnh hưởng đến hình dạng cảm quan của thuốc như vỏ nang bị ố, có đốm, có bọt khí.
Dược chất trong nang có thể ở nhiều dạng khác nhau, trong phần này chỉ trình bày thành phần cơ bản của hỗn hợp bột thuốc và cốm thuốc để đóng vào vỏ nang.
Xây dựng công thức cho viên nang
Khối thuốc (hạt, bột) để đóng vào nang phải có hai tính chất cơ bản là độ trơn chảy, tính chịu nén. Các thuộc tính này có thể thay đổi nhất định tuỳ thuộc vào thiết bị đóng thuốc vào nang.
Khối thuốc trong nang nên có hàm lượng lớn hơn 10mg, trong trường hợp hoạt chất có hàm lượng thấp nên điều chế viên nén giá thành sẽ rẻ hơn. Cần lưu ý là các dược chất có tính hút ẩm cao có khả năng làm mềm vỏ nang, các dược chất có tính kiềm cao hoặc acid cao cũng có thể làm hỏng vỏ nang.
Để tăng lưu tính và tính chịu nén của khối thuốc, có thể áp dụng các phương pháp xát hạt khô hoặc xát hạt ướt.
Kích thước của hạt nên phù hợp để có thể đảm bảo hạt chảy đều vào nang đồng thời hạn chế được sai số khối lượng thuốc trong nang.
Các tá dược thường dùng để điều chế khối bột gồm:
Tá dược độn.
Các loại tá dược độn dùng trong viên nén như tinh bột, lactose, dicalci phosphat đều có thể được dùng trong viên nang. Các loại tinh bột dập thẳng như tinh bột tiền gelatin hoá, tinh bột phun sấy có thể được dùng để gia tăng lưu tính và tính chịu nén của khối hạt. Khi đóng nang bằng máy có vít phân liều, nên sử dụng các loại tá dược dập thẳng để giúp các khối thuốc không bị rời ra khi vít phân liều di chuyển từ vị trí nhận hạt đến vị trí vỏ nang.
Tá dược trơn.
Tá dược trơn giúp cho hạt chảy đều. Sự trơn chảy của khối hạt hoặc bột cần thiết cho tất cả các máy đóng nang khác nhau. Độ trơn chảy đặc biệt cần thiết trong trường hợp đóng thuốc theo nguyên tắc đĩa phân liều. Các tá dược trơn thường dùng là Mg stearat, talc, tinh bột bắp…
Tá dược chống dính.
Các tá dược chống dính vừa có tác dụng làm tăng lưu tính của khối bột (hoặc hạt) vừa tránh sự kết dính của bột thuốc lên các bề mặt kim loại. Sự kết dính của bột trên piston của vít phân liều hoặc trên trục nén của máy hoạt động theo cơ chế đĩa phân liều là một nguyên nhân dẫn đến sai số khối lượng.
Tá dược rã. Tá dược rã có thể không cần thiết trong trường hợp đóng bột không nén vào nang. Trong trường hợp có xát hạt hoặc trong trường hợp có nén ép (máy có đĩa phân liều hoặc vít phân liều) thì nên có tá dược rã để giúp thuốc phóng thích nhanh. Nên sử dụng các tá dược siêu rã để có thể chọn được cỡ nang nhỏ.
Chất gây thấm.
Trong trường hợp dược chất xơ nước, có thể thêm các chất diện hoạt như Na lauryl sulfat, Na docusat hoặc Tween để giúp bề mặt tiểu phân dược chất thấm ướt nhanh.
Hình 3.5. Sơ đồ tóm tắt quy trình sản xuất viên nang cứng
Đóng thuốc vào nang
Trong trường hợp điều chế một lượng nhỏ viên nang để dùng cho một số bệnh nhân hoặc thử nghiệm lâm sàng các thuốc mới, khối thuốc có thể được đóng vào nang bằng tay (không dùng thiết bị).
Trong sản xuất có thể sử dụng các máy đóng nang thủ công, bán tự động và máy đóng nang tự động tuỳ theo quy mô sản xuất khác nhau.
Trong sản xuất ở quy mô nhỏ, có thể dùng các máy đóng nang thủ công. Máy đóng nang thủ công có nhiều kích cỡ và năng suất khác nhau:
Loại đóng 24 nang/lần có công suất khoảng 2000 viên/ngày.
Loại đóng 150 nang/lần có công suất khoảng 200 viên /giờ.
Loại đóng 300 nang/lần có công suất khoảng 5000 viên /giờ.
Nguyên lý đóng thuốc vào nang.
Các vỏ nang được xếp bằng tay vào khay mang nang. Các khay mang nang là các tấm kim loại có các lỗ với đường kính vừa đủ cho thân nang qua. Khay được lắp vào máy, trên máy có các lỗ có vị trí tương ứng với các lỗ của khay mang nang và có đường kính vừa khít với thân nang. Các lỗ này có gờ khoá để giữ lại than nang khi khay mang nang được nâng lên.
Thao tác nạp thuốc vào nang được thực hiện bằng cách gạt khối bột thuốc ngang qua thân nang. Sau khi đóng thuốc, khay mang nắp được lắp trở lại và được ép chặt bởi mâm nén phía trên nắp nang và các thanh kim loại ở phần dưới thân nang để đậy nắp nang.
Các khay mang nang được nâng lên để đưa toàn bộ viên nang đã được đóng thuốc ra ngoài.
Do sự đóng thuốc vào nang được thực hiện chủ yếu bằng thao tác gạt để lượng thuốc trong nang vừa ngang bằng miệng của nang, nên cần phải tính toán để có thể đạt được viên có hàm lượng mong muốn khi đóng một lượng bột thuốc vừa bằng dung tích của vỏ nang (lượng thuốc được tính toán theo tỷ trọng biểu kiến).
Một số máy thủ công có mâm nén thuốc vào nang, tuy nhiên rất khó chuẩn hoá thao tác nén nên dễ mắc sai số khối lượng.
Hình 3.6. Máy đóng nang thủ công
Tính trơn chảy của khối bột thuốc là yếu tố quan trọng nhất để đảm bảo sự đồng nhất khối lượng.
Các máy đóng nang có thể được dùng để đóng bột thuốc, hạt cốm, vi hạt, vi nang.
Các máy đóng nang bán tự động và tự động đều có một cơ chế hoạt động giống nhau, gồm các giai đoạn:
– Chỉnh hướng nang. Các vỏ nang được đổ vào phễu một cách ngẫu nhiên, các nang sẽ rơi vào các khe ở phần cuối phễu tiếp liệu để di chuyển theo từng hàng dọc với chiều di chuyển không nhất định, có thể vỏ thân nang đi trước hoặc nắp nang đi trước, sau khi ra khỏi rãnh định hướng, các vỏ nang sẽ được đẩy hai lần với tấm kim loại thiết kế đặc biệt, các vỏ nang sẽ xoay đầu để phần thân nang luôn luôn đi trước.
– Mở nắp nang. Các vỏ nang được sắp xếp vào trong các đĩa mang nang (hoặc các bush) nhờ lực hút của một hệ thống chân không. Các đĩa mang nang có kết cấu gồm hai phần, phần trên có kích thước vừa khít với nắp nang, phần dưới có kích thước vừa khít với thân nang (phần dưới) và nắp (phần trên).
Hình 3.7. Sơ đồ các công đoạn chỉnh hướng và mở nắp nang trong các máy đóng nang tự động và bán tự động
– Đóng thuốc vào nang: có nhiều nguyên lý đóng thuốc vào nang, đặc trưng cho mỗi loại máy.
– Các đĩa mang nắp và thân nang sẽ khép lại với nhau để đậy nắp nang. Ở giai đoạn này các thanh kim loại tròn sẽ di chuyển từ dưới lên để đóng chặt nắp nang, đồng thời đẩy nang đã đóng thuốc và đậy nắp ra.
a) Máy đóng năng bán tự động
Nguyên lý đóng thuốc vào nang của máy đóng nang bán tự động.
Khối thuốc ra khỏi phễu tiếp liệu nhờ một vít ép bột có trong phễu. Vít ép bột chỉ đưa bột ra khỏi phễu chứ không ép khối bột vào nang. Sự đóng thuốc vào nang chủ yếu dựa vào nguyên tắc thể tích.
Khối lượng thuốc đóng vào nang được kiểm soát bởi tốc độ quay của mâm mang nang.
Hình 3.8. Máy đóng nang bán tự động
Hình 3.9. Vít ép bột của máy đóng nang bán tự động
Để tránh sai số khối lượng, khối bột phải có độ trơn chảy tốt để có thể chảy vào nang với một tốc độ ổn định. Thành phần của khối bột thuốc nên có thêm các tá dược điều hoà sự chảy và tá dược chống dính như talc, Mg stearat hoặc acid stearic…
Chu trình đóng nang gồm các giai đoạn sau:
– Nang rỗng được cấp vào phễu tiếp liệu: Giai đoạn nạp nang ngẫu nhiên
– Nang đi vào các đường dẫn định hướng: Các vỏ nang chuyển động tịnh tiến theo những hàng dọc.
– Vỏ nang được chỉnh hướng: Tất cả các vỏ nang chuyển động theo một chiều, thân nang đi trước, nắp nang đi sau. Sự chỉnh hướng trên cơ sở sự khác nhau về đường kính ngoài giữa phần nắp nang và phần thân nang.
– Nắp nang: Vỏ nang được nạp vào các vòng khay. Vòng khay có cấu tạo gồm hai vòng riêng biệt chồng khít lên nhau, trên vòng có các lỗ mang nang, lỗ ở phần vòng khay trên có đường kính bằng đường kính ngoài của nắp nang, lỗ ở phần vòng khay dưới có đường kính bằng đường kính ngoài của thân nang.
– Tách nang: Khi vòng khay được quay, chân không ở mặt dưới vòng mang nang sẽ hút phần thân nang xuống vòng dưới trong khi nắp nang ở lại vòng trên.
– Đóng thuốc: Hai phần của vòng khay nạp nang được tách ra, vòng chứa nắp để ra bên cạnh, vòng chứa thân nang được đặt trên một mâm quay có thể điều chỉnh tốc độ nằm ở dưới phễu bột, trong phễu có vít ép bột hình mũi khoan. Sau một hoặc nhiều vòng quay của vòng khay, phễu bột được nhấc ra.
– Đóng nắp: Hai phần của vòng nạp nang được nhập lại chồng khít lên nhau và đặt vào phía trước vòng đinh đóng nắp và tấm đáy. Vị trí vòng đóng nắp có thể quay quanh trục một góc 1800, áp suất hơi được cung cấp cho vòng đóng để đẩy thân nang vào nắp nang và tấm đáy giữ nắp nang ở nguyên vị trí.
– Tháo nang: Để tháo nang, áp suất được xả, tấm đóng được đưa về vị trí ban đầu và nang được tống ra ngoài qua phần trên của khay đi theo máng trượt ra ngoài.
b) Máy đóng nang tự động
Kiểu đóng thuốc bằng vít phân liều (Dosator).
Các máy thông dụng: MG2, Macophar, Pedino, Seteco, Zainasi.
Nguyên lý đóng thuốc vào nang.
Vít phân liều của hệ thống có cấu tạo là một ống hình trụ, bên trong có một piston có thể di chuyển được. Độ cao của piston có thể điều chỉnh để có thể lấy được một thể tích bột nhất định (tương tự như điều chỉnh thể tích buồng nén trong máy dập viên). Chiều cao của khối bột chảy ra từ phễu tiếp liệu phải luôn luôn cao hơn chiều cao của piston, để vít phân liều có thể lấy đủ lượng bột, khi vít phân liều cắm vào khối bột trong phễu tiếp liệu, piston sẽ nén nhẹ khối thuốc dính thành một khối. Vít phân liều sau đó rời khỏi phễu tiếp liệu và di chuyển sang vị trí nang rỗng đã mở nắp và piston sẽ ép khối bột thuốc vào nang.
Khối lượng thuốc trong nang được kiểm soát bởi hai yếu
tố:
– Chiều cao của piston trong vít phân liều.
– Chiều cao của khối bột thuốc tại vị trí vít phân liều nhận bột.
Bột thuốc đóng vào nang phải có những tính chất sau:
Hình 3.10. Vít phân liều (Dosator)
– Có tính chịu nén để khối thuốc không bị rời ra và rơi xuống khi vít phân liều di chuyển từ phễu tiếp liệu sang vị trí đóng nang.
– Có lưu tính tốt để khối thuốc trong phễu tiếp liệu luôn luôn cao hơn vị trí của piston trong vít phân liều.
– Có khả năng chống dính để khối thuốc có thể tách rời khỏi vít phân liều khi piston nén xuống.
– Nên có tỷ trọng khối trung bình, khối bột có tỷ trọng khối thấp sẽ chứa nhiều không khí, nên tính chịu nén sẽ thấp dẫn đến khuynh hướng đứt rời ra tương tự như trường hợp đứt chỏm của viên nén.
Hình 3.11. Nguyên lý đóng thuốc của vít phân liều (dosator)
(1) Vít phân liều đi xuống khối bột; (2) Bột được nén thành khối cứng; (3) Vít phân liều mang theo khối bột xoay qua vị trí vỏ nang; (4) Vít phân liều đi xuống, đóng khối thuốc vào vỏ nang; (5) Thân nang di chuyển sang vị trí đóng nắp; (6) Vít phân liều đi lên và xoay sang phễu tiếp liệu
Đóng vi hạt hoặc vi nang bằng máy có hệ thống vít phân liều. Cấu tạo của vít phân liều tương tự như trong trường hợp đóng bột thuốc nhưng máy được gắn thêm hệ thống hút chân không. Khi vít phân liều di chuyển vào khối vi hạt, hệ thống chân không sẽ hoạt động để hút vi hạt hoặc vi nang vào lòng ống, hạt thừa sẽ được gạt ra trước khi di chuyển sang vị trí nang rỗng. Khối vi hạt có trong phễu tiếp liệu phải không được chứa bột mịn để tránh làm tắc hệ thống hút chân không.
Ngoài ra, máy kiểu vít phân liều có thể gắn thêm các phụ tùng thay thế để đóng chất lỏng, đóng viên nén, hoặc đóng hỗn hợp viên nén–vi hạt, viên nén–cốm,…
Tuỳ theo mức độ hiện đại, các máy có thể có năng suất từ 90.000 đến 150.000 viên/giờ.
Hình 3.12. Chuyển động của vít phân liều
Hình 3.13. Nguyên lý đóng vi hạt vào nang của vít phân liều
(1) Vi hạt được hút vào vít phân liều nhờ chân không; (2) Vít phân liều đi lên mang theo vi hạt. (3) Gạt hạt thừa; (4) Vít phân liều đi xuống đến vị trí thân nang; (5) Đóng vi hạt vào vỏ nang. (6) Vít phân liều đi lên và di chuyển sang vị trí phễu tiếp liệu.
Kiểu đóng thuốc bằng đĩa phân liều (dosing disk)
Các máy thông dụng: Bosch
Nguyên lý hoạt động.
Khối bột thuốc sau khi chảy ra khỏi phễu tiếp liệu sẽ được trải thành một lớp mỏng với một bề dày ổn định trên một đĩa quay được gọi là đĩa phân liều. Đĩa phân liều có lỗ có đường kính tương ứng với đường kính trong của vỏ nang. Khi đĩa xoay ngang qua vị trí đóng thuốc, khối bột sẽ được nén để tạo thành một khối cứng. Sự nén có thể được thực hiện từ một đến năm lần trước khi khối thuốc được đóng vào nang.
Lượng thuốc đóng vào nang phụ thuộc ba yếu tố chính:
– Độ dày của khối bột thuốc có trên đĩa phân liều.
– Độ dày của đĩa phân liều.
– Lực nén của piston.
Độ dày của khối bột thuốc trên nang được điều chỉnh bằng cách điều hoà sự chảy của thuốc trên đĩa phân liều. Để có thể có được một chiều cao ổn định, phễu tiếp liệu được thiết kế một hệ thống đảo bên trong để giúp hạt chảy đều và một đầu đo (sensor) để đóng phễu tiếp liệu trong trường hợp bề dày của lượng bột thuốc quá cao.
Để đảm bảo được độ đồng nhất khối lượng, điều quan trọng nhất là khối bột phải có lưu tính cao, có tính chịu nén nhất định để có thể nén được thành khối và các tiểu phần bột không được kết dính thành khối trên piston nén.
Kiểu máy này có thể dùng để đóng các vi hạt hoặc vi nang vào nang. Trong trường hợp này, hệ thống nén sẽ không hoạt động để các lớp bao của vi nang không bị rách và các vi nang không bị biến dạng.
Hình 3.14. Nguyên lý đóng thuốc của máy đóng nang có đĩa phân liều
Hình 3.15. Hệ thống nén thuốc và đĩa phân liều của máy đóng nang tự động
Hình 3.16. Sơ đồ mô tả quy trình đóng thuốc vào nang của máy hoạt động theo nguyên tắc đĩa phân liều
Chu trình đóng thuốc vào nang gồm những công đoạn sau:
– Cấp nang, chỉnh hướng nang, nạp nang vào lỗ khuôn bằng hệ thống hút chân không.
– Tách nang
– Sau khi tách nang, phần mang nắp nang sẽ di chuyển vào bên trong để phần có thân nang không bị cản trở bởi giá mang nắp và sẵn sàng nhận thuốc.
– Trạm phân liều cho viên nang chứa vi hạt, viên nén hoặc viên bao.
– Trạm phân liều cho bột hoặc chất lỏng.
– Trạm phân liều cho vi hạt, vi nang.
– Trạm loại nang hỏng, tại vị trí này các nang không được mở nắp hoặc không được đặt đúng vị trí sẽ được đẩy ra khỏi máy.
– Trạm xếp hàng thẳng nắp nang với thân nang.
– Phần mang nắp nang quay trở lại vị trí ngay phía trên thân nang để sẵn sàng đóng nắp.
– Đậy nắp cho viên nang đã được đóng thuốc.
– Các viên nang được đẩy ra khỏi máy.
– Các mâm mang nang được hút bụi để làm sạch trước khi bắt đầu chu trình mới.
Các máy đóng nang kiểu đĩa phân liều có năng suất rất cao có thể lên đến 2000 viên/phút.
3.5. Hoàn chỉnh viên nang
Sau khi đóng thuốc vào nang, các viên nang cần được loại bụi và đánh bóng trước khi đóng gói. Tuỳ theo điều kiện trang thiết bị có sẵn, có thể áp dụng các phương pháp sau:
Loại bụi bằng phương pháp thủ công. Có thể loại bụi bằng cách lau các vỏ nang với vải cotton, vải gạc có thể tẩm một ít dầu vào vải để sau khi lau viên có độ bóng.
Loại bụi và đánh bóng trong nồi bao. Nồi bao đục lỗ có hệ thống thổi và hút khí rất mạnh, có thể dùng để loại bụi trên viên nang dễ dàng, có thể lót vải trong nồi để đánh bóng viên trong quá trình loại bụi.
Loại bụi bằng hệ thống lau và đánh bóng viên. Thiết kế của hệ thống gồm một bộ phận lau viên dạng bàn chải có trong một ống hình trụ, hệ thống được nối với một máy hút bụi. Các viên sẽ được lau sạch bụi và đánh bóng khi đi qua lòng ống.
Kiểm tra tính chất của hạt: Để sản phẩm đạt được độ đồng đều khối lượng, hạt phải có kích thước và phân bố kích thước hạt phù hợp để tránh quá trình phân lớp khi máy đóng nang vận hành. Lưu tính của hạt là một thông số quan trọng đối với tất cả các thiết bị đóng thuốc vào nang. Các phương pháp dùng trong viên nén đều có thể được áp dụng để đánh giá lưu tính của khối bột, hạt dùng đóng nang.
Khối lượng trung bình viên cần phải được kiểm tra thường xuyên trong quá trình đóng nang, máy vận hành càng nhanh càng phải kiểm tra chặt chẽ hơn. Sự kiểm tra có thể thực hiện nhanh bằng cách cân cả vỏ nang (phải biết trước khối lượng trung bình của vỏ nang).
Hình dạng cảm quan của viên nang nên được kiểm tra toàn bộ, vì có thể có những trường hợp vỏ nang khiếm khuyết nhưng máy không loại được, hoặc có thể có những khiếm khuyết xảy ra ngay trong quá trình đóng thuốc vào nang bằng máy.
Trong công nghệ sản xuất viên nang hiện đại, các viên sau khi được hút bụi và đánh bóng, sẽ được chuyển lên một hệ thống băng tải. Khi di chuyển trên băng tải, các viên vừa di chuyển vưa xoay để nhân viên có thể kiểm soát toàn bộ hình dạng cảm quan tất cả các viên nang. Một vài máy hiện đại như hệ thống hoàn thiện viên nang của hãng Parke–Davis, có thêm hệ thống cân kiểm tra để tự động loại các vien nang nằm ngoài giới hạn cho phép.
Hình 3.17. Dây chuyền đóng thuốc vào nang theo quy trình khép kín
3.7. Kiểm tra chất lượng viên nang
Các chỉ tiêu chất lượng của viên nang bao gồm định tính, định lượng, độ đồng đều hàm lượng, độ đồng đều khối lượng, thời gian rã và tốc độ hoà tan hoạt chất.
Độ đồng đều khối lượng chỉ được tính trên lượng thuốc có trong nang, nên phải trừ khối lượng vỏ nang của từng viên trước khi tính toàn.
Thử nghiệm độ hoà tan của viên nang thường được thực hiện bằng thiết bị giỏ quay để viên nang không nổi lên trong quá trình thử. Trường hợp dùng thiết bị cánh khuấy, viên nang cần được lồng vào trong một ống kim loại để giữ cho viên chìm dưới đáy.
Trường hợp thử độ rã, phải dùng đĩa đặt trên viên để viên luôn luôn nằm trong môi trường thử. Viên nang cứng phải rã trong thời gian không quá 30 phút.
Thuốc tiêm liều nhỏ được phân phối dưới các hình thức:
– Dung dịch sẵn sàng để tiêm.
– Hỗn dịch sẵn sàng để tiêm.
– Nhũ tương tiêm. – Sản phẩm ở dạng rắn sẵn sàng kết hợp với dung môi tạo thành dung dịch ngay trước khi dùng. – Sản phẩm ở dạng rắn sẵn sàng kết hợp với chất dẫn tạo thành hỗn dịch ngay trước khi dùng.
Thuốc tiêm liều lớn (≥100 ml) gồm các loại:
– Dung dịch tiêm truyền.
– Nhũ tương tiêm truyền.
Ngoài ra, có một số dung dịch yêu cầu chất lượng như thuốc tiêm truyền:
– Dung dịch rửa, thẩm phân phúc mạc.
– Dung dịch chống đông bảo quản máu.
Các yêu cầu đặc biệt đối với thuốc tiêm:
– Độ trong suốt (đối với dung dịch)
– pH phù hợp
– Đẳng trương
– Vô trùng
– Không có chất gây sốt
– Hàm lượng dược chất chính xác
Các yêu cầu được thực hiện trong quá trình:
– Xây dựng công thức bào chế: pH, đẳng trương
– Pha chế sản phẩm: độ trong suốt, hàm lượng chính xác, vô trùng, không có chất gây sốt.
– Lấy đúng loại và lượng dược chất có trong công thức. – Tính lại lượng dược chất theo tỷ lệ độ ẩm hoặc tỷ lệ nước kết tinh có trong công thức:
Trong đó:
+ m: Khối lượng nguyên liệu cần phải cân
+ a: Khối lượng của nguyên liệu lý thuyết tính theo lượng dung dịch cần pha
+ b: Độ ẩm của nguyên liệu
a) Nồng độ phần trăm
– Trọng lượng/ thể tích (g/100ml)
– Trọng lượng/ trọng lượng (g/100g)
– Thể tích/ thể tích (ml/100ml)
– Thể tích/ trọng lượng (ml/100g)
Ví dụ: – Pha chế 1000ml dung dịch magnesie sulfat 5% (5g/100ml).
– Pha chế 500ml dung dịch sodium chloride 0,9% (0,9g/100ml).
b) Lượng dược chất trên một đơn vị thể tích
– Pha chế 1000ml dung dịch có atropin sulfat 600μg/ml.
– Pha chế 1000ml dung dịch có ephedrin hydrochlorid 30mg/ml.
c) Nồng độ đương lượng mEq/l (miliequyvalent)
Đơn vị mEq/l thường được dùng khi pha chế dung dịch để bù chất điện giải cho huyết tương.
Lượng muối chứa 1mEq của 1 ion được tính bằng công thức:
Ví dụ: Muối NaCl (M = 58,5)
Ví dụ:
– Cần bù cho máu cho một lượng chất điện giải là 63 mEq Na+, 17 mEq K+ và 150 mEq Cl–. Tính công thức pha chế?
– Một dung dịch chứa 409,5mg NaCl trong 1000ml. Tính số mEq Na+ và Cl– (biết NaCl = 58,5)?
– Có bao nhiêu mEq Mg++ trong 10ml dung dịch 50% Magnesie sulfat tiêm (MgSO4.7H2O = 246)?
– Một chai dung dịch tiêm NaCl chứa 3 mEq/ml, hàm lượng của dung dịch là bao nhiêu? (NaCl = 58,5)
d) Nồng độ mol/l và mmol/l
– Đối với phân tử: 1 milimol (mmol) là trọng lượng tính bằng mg tương ứng với khối lượng phân tử.
– Đối với ion: 1 milimol (mmol) là trọng lượng tính bằng mg tương ứng với khối lượng nguyên tử.
Ví dụ: 1 mmol NaCl = 58,8mg
1 mmol NaCl có 1 mmol Na+ và 1 mmol Cl–
Ví dụ:
– Tính số mmol của dextrose và Na+ trong 1 lít hỗn hợp NaCl 0,9% và dextrose 5%? (PTL glucose: 180,2 và NaCl: 58,5) – Tính số mmol của Mg++ và Cl– trong 1 lít dung dịch 2% MgCl2 (MgCl2.6H2O: 203)
– Tính số lượng của muối cần thiết để pha chế dung dịch điện giải sau:
Na+ 3 mmol
K+ 4 mmol
Mg++ 6 mmol
Ca++ 6 mmol
Cl– 40 mmol
Nước cất vừa đủ 1000ml
Khu vực pha chế thuốc tiêm thường có các bộ phận với các chức năng sau:
– Khu vực xử lý chai lọ, ống tiêm.
– Phòng vệ sinh, thay đồ.
– Kho nguyên liệu bao bì. – Phòng cân. – Phòng pha chế.
– Phòng đóng ống, hàn ống.
– Phòng hấp tiệt trùng.
– Phòng soi, in.
– Phòng đóng gói, hoàn chỉnh sản phẩm
Các bộ phận phải được bố trí hợp lý, theo nguyên tắc một chiều để chống ô nhiễm và ô nhiễm chéo.
Đảm bảo sự cách ly để duy trì mức độ sạch bằng cửa lùa hoặc chốt gió.
Lưu ý các luồng di chuyển riêng cho các đối tượng: nhân viên; nguyên liệu bao bì, bán thành phẩm; thành phẩm và dư phẩm…
Sự bố trí đi vào phòng pha chế và đóng ống trong quy trình pha chế với sự tiệt trùng sản phẩm cuối cùng có thể theo sơ đồ sau:
Hình 4.1. Phòng pha chế thuốc tiêm có tiệt trùng sản phẩm cuối cùng
Theo quy tắc thực hành sản xuất tốt của Tổ chức Y tế Thế giới (GMP của WHO), các chế phẩm vô trùng phải được sản xuất ở trong phòng sạch hoặc khu vực sạch. Đó là khu vực được quy định giới hạn mức độ ô nhiễm tiểu phân và vi sinh vật sống nhằm giảm nguy cơ nhiễm tiểu phân và vi sinh vật trong tất cả những giai đoạn của quá trình sản xuất, cho phép thu được chế phẩm vô trùng. Phòng sạch được phân chia thành bốn cấp với các mức giới hạn về tiểu phân và vi cơ khác nhau như trong bảng 4.1, bảng 4.2 và bảng 4.3.
Bảng 4.1. Mức độ nhiễm các tiểu phân (phòng có người hoặc không có người) theo GMP của WHO
Bảng 4.2. Giới hạn sự nhiễm vi sinh vật của phòng sạch đang hoạt động theo GMP của WHO
Bảng 4.3. Cấp độ sạch theo GMP ASEAN
–
Yêu cầu cấp độ sạch cho phòng pha chế và đóng ống tùy thuộc vào quy trình pha chế và phương pháp tiệt trùng của sản phẩm.
a) Quy định điều kiện sản xuất chế phẩm vô trùng có tiệt trùng sản phẩm cuối cùng theo GMP WHO
Phần lớn các thuốc tiêm có tiệt trùng sản phẩm cuối cùng phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu số lượng vi sinh vật và tiểu phân để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng.
Khi có nguy cơ nhiễm vi sinh vật do đặc tính thuận lợi cho sự phát triển hoặc phải giữ lâu trước khi tiệt trùng hoặc không được pha chế trong các bình kín… phải pha chế thuốc tiêm trong môi trường sạch cấp độ C.
Công đoạn đóng thuốc phải được thực hiện ở môi trường sạch cấp độ C trở lên, tuy nhiên khi có nguy cơ cao ô nhiễm từ môi trường như chai lọ miệng rộng hoặc phải để hở trong vài giây trước khi đóng nút, quá trình đóng thuốc tiêm phải thực hiện trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ C trở lên.
b) Quy định điều kiện sản xuất chế phẩm theo kỹ thuật pha chế vô trùng
Các thành phần bao bì sau khi rửa phải được xử lý ở môi trường sạch cấp độ D trở lên.
Việc cân và giữ nguyên liệu và các thành phần khác phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là B, trừ khi sau khi pha chế các thành phần này được tiệt trùng hoặc dung dịch được lọc tiệt khuẩn.
Việc pha chế phải được tiến hành trong khu vực sạch cấp độ A trong môi trường xung quanh là B, trừ khi dung dịch được lọc tiệt khuẩn sau đó.
Quá trình đóng thuốc phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A trong môi trường xung quanh là B.
Nếu có sự di chuyển các sản phẩm còn để hở, như trong chế biến bột đông khô, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A trong môi trường xung quanh là B.
Khi hoạt động khu vực sạch dễ bị ô nhiễm do:
– Sự tuần hoàn và di chuyển của không khí
– Sự xâm nhập của không khí bên ngoài
– Sự ô nhiễm do hoạt động của người, quy trình pha chế…
Để duy trì mức độ sạch, GMP quy định cung cấp không khí sạch liên tục để thay thế không khí ô nhiễm. Khả năng duy trì mức độ sạch tuỳ lưu lượng và cách thổi không khí vào.
Hiện nay lọc HEPA (High Efficiency Particulate Air Filter) thường được dùng để lọc không khí cung cấp cho phòng sạch.
Màng lọc HEPA được chế tạo từ nguyên liệu dạng sợi như sợi cellulose, sợi thuỷ tinh, sợi amiant và sứ xốp. Màng lọc HEPA được phân loại dựa trên khả năng ngăn cản các tiểu phân có kích thước 0,3m có trong luồng không khí.
Màng lọc HEPA chuẩn lọc được 99,97% tiểu phân, màng HEPA siêu lọc có thể lọc được 99,99% số tiểu phân có kích thước 0,3m.
Để duy trì và kéo dài tuổi thọ của màng lọc, không khí trước khi đi vào khu vực sạch phải đi qua 2 màng lọc:
Màng tiền lọc nhằm loại bỏ các tiểu phân bụi có kích thước lớn và có tác dụng bảo vệ màng lọc chính.
Không khí sau khi đi qua màng tiền lọc sẽ được nén qua màng lọc HEPA chính có kích thước lỗ lọc từ 0,2 đến 0,25m và đi vào khu vực pha chế.
Có nhiều cách bố trí, thiết kế lọc HEPA để cung cấp không khí cho phòng hoặc khu vực pha chế sạch:
– Mô hình thổi khí một chiều (hình 4.2)
– Mô hình thổi khí không theo một chiều (hình 4.3)
– Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp (hình 4.4)
Các hình thức thiết kế này quyết định tốc độ thông khí do đó ảnh hưởng đến độ sạch. Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp cho phép tiết kiệm chi phí xử lý không khí mà vẫn duy trì khu vực sạch đạt theo yêu cầu.
Ngoài ra có thể pha chế trong khu vực sạch hạn chế bằng các tủ không bị ô nhiễm từ bên ngoài hoặc hoàn toàn cô lập cách ly với môi trường ngoài (hình 4.5, 4.6, 4.7). Hình thức này rất tiện lợi khi pha chế các hỗn hợp vô trùng tại bệnh viện.
Hình 4.2. Mô hình thổi khí song song theo một chiều
Hình 4.3. Mô hình thổi khí không theo một chiều
Hình 4.4. Mô hình thổi khí kiểu hỗn hợp: kiểu một hướng ở khu vực đặc biệt và không theo một hướng ở môi trường xung quanh
Hình 4.5. Buồng thổi khí song song một hướng theo phương nằm ngang
Hình 4.6. Buồng thổi khí song song một hướng theo phương thẳng đứng
Hình 4.7. Buồng cô lập, sạch, có xử lý không khí ra
Hình 4.8. Hệ thống buồng cô lập để pha thuốc tiêm
Tùy theo tính chất của dược chất, cấu trúc và hình thức của các dạng thuốc tiêm việc bảo đảm tiêu chuẩn vô trùng có thể được thực hiện bằng cách tiệt khuẩn sản phẩm hoặc điều chế theo kỹ thuật pha chế vô trùng.
Tiệt khuẩn bằng nhiệt: tốt nhất là tiệt khuẩn bằng nhiệt ở công đoạn cuối khi thuốc tiêm đã được đóng gói vào bao bì cuối cùng với điều kiện các thành phần trong công thức chịu được nhiệt độ.
Tiệt trùng bằng nhiệt ẩm: chỉ thích hợp cho các thuốc tiêm chịu được ẩm và các dung dịch sử dụng dung môi là nước.
Tiệt trùng bằng nhiệt khô: thích hợp với thuốc tiêm lỏng không phải là nước hoặc sản phẩm bột khô.
Tiệt khuẩn bằng cách lọc: một số dung dịch hoặc chất lỏng không thể tiệt trung trong bao bì cuối cùng có thể được lọc qua lọc vô trùng với kích thước lỗ lọc tối đa là 0,22m vào bao bì đã được tiệt trùng trước, cần lưu ý màng lọc không thể loại virus và nấm mycoplasma. Cần xem xét kết hợp quy trình lọc với xử lý bằng nhiệt ở mức độ thích hợp và thực hiện các biện pháp tương tự như trong kỹ thuật điều chế vô trùng.
Kỹ thuật pha chế vô trùng được ứng dụng trong các trường hợp không thể tiệt khuẩn sản phẩm bằng nhiệt, bằng cách lọc hoặc dùng hoá chất để đảm bảo tiêu chuẩn vô trùng của chế phẩm. Nguyên tắc chung trong kỹ thuật pha chế vô trùng là tiệt khuẩn riêng lẻ từng thành phần tham gia trong pha chế và phải phân phối trong môi trường vô khuẩn được kiểm soát chặt chẽ.
Nhằm duy trì sự vô trùng của các thành phần và của thuốc tiêm trong quá trình pha chế cần chú ý: môi trường, nhân viên pha chế, các bề mặt tiếp xúc quan trọng, sự vô trùng của bao bì, nút, quá trình di chuyển, thời gian lưu giữ các sản phẩm trước khi đóng chai, lọ, lọc vô trùng…
Cụ thể cần thực hiện:
– Nguyên liệu được tiệt trùng trước theo phương pháp phù hợp.
– Dụng cụ được tiệt trùng.
– Kiểm soát môi trường sạch ở mức cao: cấp độ A.
– Bình chứa được tiệt trùng trước.
– Kỹ thuật pha chế thích hợp, đảm bảo vệ sinh vô trùng được thực hiện bởi nhân viên được huấn luyện.
Tuỳ theo cấu trúc và dạng cụ thể, các giai đoạn pha chế và tiệt trùng thuốc tiêm có thể được trình bày tóm tắt theo sơ đồ sau:
Các giai đoạn pha chế và đảm bảo vô trùng cho chế phẩm
* Đối tượng
– Các hỗn dịch tiêm
– Các nhũ tương tiêm
– Các thuốc bột pha tiêm
– Ngoài ra các dung dịch tiêm khi tiệt trùng bằng cách lọc cũng cần áp dụng các nguyên tắc của kỹ thuật điều chế vô trùng.
Quy trình công nghệ với bột pha tiêm có thể như sau:
Dược điển Việt Nam quy định các nội dung kiểm nghiệm thành phẩm
Độ trong và kích thước tiểu phần
– Dung dịch: kiểm tra độ trong
– Hỗn dịch: không lổn nhổn hạt to. Xác định kích thước tiểu phần
Màu sắc
Vô trùng
Chất gây sốt và nội độc tố: kiểm nghiệm khi thể tích đơn liều 15ml,
pH và các chỉ số khác: – Dung dịch nước: kiểm tra pH – Dung dịch dầu phải xác định chỉ số acid, chỉ số iod, xà phòng hoá…
Thể tích
Chênh lệch khối lượng (dạng bột tiêm)
Định tính
Định lượng
Máy cất nước
Hệ thống đóng ống và rửa ống bằng chân không
Máy đóng thuốc và hàn ống
Nồi hấp
Hình 4.9. Sơ đồ máy cất nước
Hình 4.10. Máy cất nước có tác động kép
Hình 4.11. Nguyên tắc đóng từng ống
Hình 4.12. Sơ đồ máy đóng ống tiêm từng ống
Hình 4.13. Sơ đồ máy tiệt trùng bằng hơi nước
a) Áp kế chính; b) Bộ phận tách rời, c) Van giảm áp, d) Ống cung cấp khí cho vỏ ngoài, e) Ống cung cấp khí cho buồng tiệt trùng; f) Bộ lọc khí, g) Áp kế để đo áp suất trong lớp vỏ, h) Áp kế đo áp suất buồng tiệt trùng, i) Lỗ thông khí cho lớp vỏ, j) Bơm chân không, k) Ống xả thông với lớp vỏ, l) Ống xả cho buồng tiệt trùng, m) Lỗ chứa nhiệt kế, n) Nhiệt kế đọc trực tiếp, o) Bộ phận ghi nhiệt độ, p) Bộ lọc, q) Van kiểm tra, r) Bộ điều chỉnh nhiệt độ, s) Ống nhánh, t) Ống thoát hơi nước, u) Van đóng bằng nước.
Sưu tầm và biên soạn bởi: Valve Men Team
